【替西帕肽】治疗非酒精性脂肪性肝病的潜力

作者：河北工程大学临床医学院 张全爱

替西帕肽(tirzepatide)由美国礼来公司研发，是2022年被FDA批准上市的新型降糖药物。该药是一种葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂，GIP受体和GLP-1受体是体内调节糖脂代谢和氨基酸代谢的重要受体，两者均存在于胰腺β细胞中[1]，可激活人体GIP和GLP-1两种天然肠促胰素受体。

替西帕肽半衰期为116.7小时，在体内5天被代谢[2]，该注射剂共有6种给药剂量，患者可以自行注射。通过每周给药一次，在联合饮食和运动的基础上改善2型糖尿病患者的血糖水平效果较好[3]。研究发现在控制2型糖尿病患者的血糖水平以外，还在非酒精性脂肪性肝病和心血管方面存在治疗潜力[4]。

非酒精性脂肪性肝病是一类与肥胖、2型糖尿病相关的代谢综合征[5]，全球发病率正在逐渐升高[6]，临床治疗中一直没有专门针对此病的药物获批上市，目前主要以饮食加运动的疗法进行人为干预，效果并不是十分的理想。因此研究靶向治疗药物为其在我国上市后的临床应用提供理论支持迫在眉睫。

一项回顾性分析研究结果表明大剂量替西帕可显著降低肝脏中的丙氨酸氨基转移酶(ALT)天冬氨酸氨基转移酶（AST）、角蛋白18(CK-18)、III型前胶原[7]。临床实验发现，以糖化血红蛋白为观察指标，与以往降糖药物疗效相比替西帕肽的降糖效果及减重疗效更显著[8-11]，但是同样也发现5毫克替西帕肽和2毫克司美格鲁肽降糖效果无显著差异，这也给临床治疗提供了理论参考，其他剂量的替西帕肽疗效显著高于当前使用的药物[2]。

在减重方面我们也发现应用替西帕肽后肝脏脂肪含量、内脏脂肪组织和腹部皮下组织显著减少[12]。目前替西帕肽的全球心血管结局实验还未完成，将在2024年结束[13]。荟萃实验表明应用替西帕肽不会增加2型糖尿病患者的不良心血管事件[14]，也不会增加糖尿病患者的心房颤动风险[15]。

替西帕肽作为一种新型降糖药物，在2型糖尿病及减重方面疗效显著，且不增加患心脏病的风险，而非酒精性脂肪性肝病又是一类与2型糖尿病、肥胖、心血管疾病相关的代谢综合征，目前的实验也表现出来了治疗非酒精性脂肪性肝炎的潜力，后期我们可以更加深入研究替西帕肽具体通过什么途径改善非酒精性脂肪性肝病，为后期在我国上市开拓更广泛的市场。

参考文献

[1] PELLE M C, PROVENZANO M, ZAFFINA I, et al. Role of a Dual Glucose-Dependent Insulinotropic Peptide (GIP)/Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonist (Twincretin) in Glycemic Control: From Pathophysiology to Treatment.[J]. Life (Basel, Switzerland), 2021,12(1).

 [2] 张丽娜, 王岩, 张抗怀, 等. 新型降糖药物替西帕肽的临床研究进展[J]. 中国全科医学, 2023,26(15): 1902-1908.

 [3] COSKUN T, SLOOP K W, LOGHIN C, et al. LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: From discovery to clinical proof of concept.[Z]. 2018: 18, 3-14.

 [4] CHUNXIA L, CHENGYE L, XINGGUANG C, et al. Discovery of a novel GLP-1/GIP dual receptor agonist CY-5 as long-acting hypoglycemic, anti-obesity agent[J]. Bioorganic Chemistry, 2021,106.

 [5] 张夏霞. 1，25(OH)_2D_3对MCD饮食诱导的大鼠非酒精性脂肪肝作用的实验研究[D]. 河北工程大学, 2020.

 [6] 衣晓峰, 孙理. 非酒精性脂肪肝与一种蛋白减少相关[N]. 健康报, 2023-08-23.

 [7] HARTMAN M L, SANYAL A J, LOOMBA R, et al. Effects of Novel Dual GIP and GLP-1 Receptor Agonist Tirzepatide on Biomarkers of Nonalcoholic Steatohepatitis in Patients With Type 2 Diabetes.[Z]. 2020: 43, 1352-1355.

 [8] ROSENSTOCK J, WYSHAM C, FRÍAS J P, et al. Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial.[Z]. 2021: 398, 143-155.

 [9] LUDVIK B, GIORGINO F, JÓDAR E, et al. Once-weekly tirzepatide versus once-daily insulin degludec as add-on to metformin with or without SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes (SURPASS-3): a randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial.[Z]. 2021: 398, 583-598.

[10] DEL PRATO S, KAHN S E, PAVO I, et al. Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial.[Z]. 2021: 398, 1811-1824.

[11] DAHL D, ONISHI Y, NORWOOD P, et al. Effect of Subcutaneous Tirzepatide vs Placebo Added to Titrated Insulin Glargine on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes: The SURPASS-5 Randomized Clinical Trial.[Z]. 2022: 327, 534-545.

[12] GASTALDELLI A, CUSI K, FERNÁNDEZ LANDÓ L, et al. Effect of tirzepatide versus insulin degludec on liver fat content and abdominal adipose tissue in people with type 2 diabetes (SURPASS-3 MRI): a substudy of the randomised, open-label, parallel-group, phase 3 SURPASS-3 trial.[J]. The lancet. Diabetes & endocrinology, 2022,10(6): 393-406.

[13] KHOO B, TAN T M. Surpassing insulin glargine in type 2 diabetes with tirzepatide.[J]. Lancet (London, England), 2021,398(10313): 1779-1781.

[14] SATTAR N, MCGUIRE D K, PAVO I, et al. Tirzepatide cardiovascular event risk assessment: a pre-specified meta-analysis.[J]. Nature medicine, 2022,28(3): 591-598.

[15] PATOULIAS D, DOUMAS M, PAPADOPOULOS C. Meta-Analysis Assessing the Effect of Tirzepatide on the Risk for Atrial Fibrillation in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus.[Z]. 2022: 173, 157-158.

END

本文仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，平台及作者不承担相关责任。

打赏