脑电爆发抑制特征及机制研究进展

李世阔1 张富荣1 赵雨意2 王其锋2 李雪涵2 左云霞2

1昆明医科大学附属延安医院麻醉科，昆明 650051；2四川大学华西医院麻醉与危重急救研究室/麻醉转化医学国家地方联合工程研究中心，成都 610041

国际麻醉学与复苏杂志,2023,44(08):891-896.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20221114‑00870

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【综述】

爆发抑制（burst suppression, BS）是脑电波监测中一种特殊的电生理现象。部分研究表明，BS可以通过降低颅内压和脑氧耗从而起到脑保护的作用，但是大多数研究者仍倾向于认为BS会对患者预后造成不良的影响，如术后谵妄（postoperative delirium, POD）等。目前对BS相关危险因素及预后的综述已不乏少数，但是对其机制的研究较少。为了更进一步理解BS，根据现阶段研究进展，现将BS的特征、BS与患者预后以及可能的发生机制进行综述。

1、BS定义

BS被认为是准周期性交替出现的高电压慢波与低电压甚至等电位脑电活动的特殊脑电模式。高振幅电活动称为“爆发”，低振幅甚至等电位电活动称为“抑制”，定义爆发期和抑制期的振幅阈值尚无统一结论。美国临床神经生理学会认为脑电振幅<10 μV即为抑制期脑电。而在新生儿中，BS的爆发期脑电振幅定义为75~250 μV，持续时间通常为1~10 s；抑制期的脑电特指振幅<5 μV，持续时间>0.5 s的脑电活动。BS中显示出完全相同的爆发波形被认为是一种病理性脑电模式，常见于弥漫性脑缺血患者，并且与患者的不良预后相关。

2、BS的特征

2.1、BS的准周期性

BS具有准周期性，即高振幅的爆发脑电和平坦的抑制脑电交替出现，BS的准周期性可能是由皮质爆发活动和随后不应期之间的相互作用引起的。BS不应期可能与大脑皮质爆发活动消耗了大量的ATP和/或细胞外Ca2+（两者可能单独存在或同时存在）有关。在不应期，脑电表现为抑制甚至等电位状态，大脑皮质受到刺激时很难产生爆发活动，直至ATP和/或细胞外Ca2+恢复到一定水平才会产生再次爆发活动，由此表现出BS特有的爆发与抑制交替出现的准周期性。

2.2、BS的物种特异性

BS在不同物种之间显示出不同的特征，大鼠的整个新皮质都参与了BS，而在包括了人类的灵长类动物中，视觉皮质等大多数感觉区域都很少参与其中。研究者推测，这可能与区域代谢和皮质髓鞘分布差异有关。

2.3、BS的频谱特征

患者在不同的临床状况下，BS频谱特征有所差异。在全身麻醉下，随着麻醉逐渐加深，脑电频率逐渐减慢、振幅逐渐增加，在麻醉的第3、4 期可以观察到BS和等电位现象。Kratzer等和Kreuzer等评估了全年龄段患者在丙泊酚诱导的BS初始爆发期脑电α频段的绝对功率，发现年龄越大，α波功率越低，初始爆发期脑电振幅也随着年龄增长而降低。然而，Forgacs等分析了3例心搏骤停后结局良好患者的BS频谱，发现这些患者爆发期脑电以θ波（4~7 Hz）为主；Sekar等在心搏骤停后意识恢复的患者中也发现了同样的频谱特征，这说明爆发期θ波活动可能与良好的预后有关。不同体温状态下，BS特征也有所不同。Westover等在低体温诱导的BS患者中发现，随着体温降低，爆发期逐渐延长，振幅逐渐降低，而其频谱含量基本保持不变。

2.4、BS的时空特异性

BS在整个皮质区域的发生是不同步的。Lewis等研究表明，在整个皮质中， BS可以发生在一个局限的皮质区域，而其他区域则表现为持续的脑电活动状态。另外，当胼胝体受损时，双侧大脑半球的BS同样表现出不对称、不同步的特点。除了空间特异性，BS还存在时间特异性。皮质的爆发活动存在时间差异，爆发开始时间的平均差异与两监测电极之间的距离显著相关。一方面，两电极之间距离越远，监测到的爆发时间偏移越大；另一方面，电极离爆发起始位置越远，监测到爆发的时间越滞后。

2.5、BS药物特异性

不同药物可以引起BS不同的脑电特征改变。Fleischmann等分析麻醉药物诱导的BS爆发期前2 s的频谱特征发现，与丙泊酚相比，七氟醚、异氟醚诱发的爆发期脑电具有更高的振幅和功率，其中异氟醚诱发的爆发斜率更为陡峭。而丙泊酚诱发的爆发期脑电绝对振幅较小，并在α波频率范围内具有较高的相对功率。此外，Yoon等发现，在相同的麻醉深度（BIS水平）下，与七氟醚组比较，丙泊酚组的BS持续时间更长，脑代谢抑制更明显。

3、BS发生机制研究进展

BS产生于多种临床和病理状态，如麻醉药物、低体温、昏迷、缺氧性脑病、癫痫性脑病等，不同状态下产生BS的机制可能不尽相同。尽管既往研究使用了动物模型、人类数据和数学建模等方式来阐释BS发生的潜在机制，但目前尚无定论。然而，以下关于BS机制的综述可以为进一步探索其发生机制提供指导。

3.1、神经元水平

麻醉诱导的BS状态，大脑皮质的兴奋性显著增加，对皮质活动抑制的减弱可能是其发生的主要原因。Kroeger和Amzica研究发现，脑电爆发活动可能与深麻醉状态下皮质过度兴奋有关，BS爆发期大脑皮质处于一个特殊的兴奋期，细胞外Ca2+浓度升高强化了皮质突触的连接，预示着这一时期的开始。在此窗口期内，当大脑皮质受到皮质下刺激时会出现脑电爆发活动。然而，脑电爆发活动会迅速耗尽细胞外Ca2+，从而导致细胞电活动减弱，表现为脑电抑制。Ferron等在异氟醚诱导BS的猫科动物实验中发现，皮质兴奋性增加可能是由于皮质活动抑制的减弱所引起。BS期间，皮质神经元输入电阻和细胞外Cl−浓度增加，这可能是因为γ‑氨基丁酸A型受体抑制性突触的活性降低，使兴奋‑抑制平衡向兴奋转移所致。

脑氧代谢率（cerebral metabolic rate of oxygen, CMRO2）下降是BS发生机制的另一关键假说。兴奋性增加假说是建立在麻醉状态下BS期间皮质对刺激反应增强的证据之上，而代谢假说使用数学建模发现神经细胞代谢的降低可以产生具有BS关键特征的波形。CMRO2经常被作为反映大脑代谢水平的指标， CMRO2下降几乎存在于大多数产生BS的状态中，如全身麻醉、低温、缺氧、发育性脑病等。虽然病因不同，但每种病因都与大脑ATP产生减少有关。Ching等构建的代谢动力学模型发现，CMRO2下降时，脑细胞产生的ATP减少，细胞内ATP浓度的降低导致ATP敏感性钾离子通道（ATP‑sensitive potassium channels, KATP）电导增加，KATP开放引起神经细胞超极化，从而阻止神经元放电，使脑电呈现抑制状态。在此阶段，因ATP消耗降低，细胞内ATP浓度逐渐恢复到基础水平，为下一次爆发活动提供了条件。在他们的模型中发现，当ATP再生率降低到基线的50%时，持续的神经电活动就会转为静止，爆发和抑制以4~10 s为周期交替出现，当ATP再生率进一步降低到基线的30%时，BS显著增加。

谷氨酸作为兴奋性递质之一广泛分布于中枢神经系统，大脑皮质内含量尤多。NMDA受体为谷氨酸能受体之一，其激活可以引起神经元缓慢而持续地去极化。Lukatch等在麻醉药物诱导BS的大鼠新皮质脑片中发现，在新皮质的爆发活动中，谷氨酸在突触间传递明显，提示谷氨酸介导的兴奋性事件可能触发了爆发活动。而使用谷氨酸受体拮抗剂减少谷氨酸或使用较高浓度的异氟醚抑制谷氨酸释放，谷氨酸介导的兴奋性信号被抑制；虽然该研究采用了体外脑片而非在体研究，但诱发的BS脑电模式与临床患者类似，具有一定的参考价值。Gui等利用荧光钙成像结合EEG在不同麻醉药诱导BS的小鼠模型中发现，在BS抑制期，所有观察皮质的钙信号均降低，谷氨酸神经元活动减弱；但在爆发期，中间皮质谷氨酸神经元仍处于兴奋状态。换而言之，谷氨酸神经元活动对维持BS状态起关键作用，至少表明中间皮质兴奋性谷氨酸神经元的活动与BS状态密切相关，这可能是因为脑电爆发活动需要谷氨酸介导的兴奋性事件触发。

3.2、神经环路水平

丘脑‑皮质环路在麻醉状态下的脑电动力学调节中起非常重要的作用，在BS发生、发展中也扮演着不可忽视的角色。Ming等在异氟醚诱导BS的小鼠模型中通过在单侧丘脑注射河鲀毒素证明了丘脑在皮质爆发激活中起关键作用，他们指出，丘脑可以触发爆发活动并投射到皮质，从而产生一系列局部皮质爆发事件，并以快速、双侧不同步的形式传播至整个大脑皮质。同时，他们发现，丘脑活动可以调节大脑皮质从抑制到爆发的转变。但也有研究认为，在异氟醚诱导的BS动物实验中，刺激诱发的丘脑电活动与皮质脑电爆发活动是独立的，或者丘脑产生电活动时，皮质细胞外Ca2+和（或）细胞内ATP还没有恢复到可以触发脑电爆发活动的水平。基于以上有争议的结论，丘脑在BS发生、发展中的作用值得进一步研究。

3.3、神经网络水平

有部分学者从神经网络水平出发，探讨BS的发生机制，他们认为BS的发生可能是皮质之间、皮质与皮质下多核团相互作用的结果。Japaridze等对新生儿和重症脑病患婴的BS爆发期和抑制期神经网络动力学进行分析，通过相干源的动态成像分析显示爆发期δ波活动与丘脑、脑干以及双侧皮质区（主要是额叶和顶叶）相关，而抑制期仅与皮质区相关，表明皮质下结构可能与脑电爆发活动密切相关。进一步分析BS期间信息流传递发现，在爆发期，从脑干到丘脑，从丘脑到皮质区均有向上的信息流动，而在抑制期，这种信息流动是不存在的。这些发现可能支持以下理论：皮质下电活动和信息传入与脑电爆发活动有关，而抑制期皮质下结构与皮质之间存在“去传入”现象。当然，Japaridze等研究分析的人群为脑病患儿，对于其他诱因导致的BS现象是否存在一致的结论还有待进一步研究。

Liley和Walsh构建了一个介观动力学模型，为理解BS机制提供了新的见解。在他们的模型中，BS被认为是由快慢两个时间尺度系统共同调节，“慢调节系统”可能是由丘脑‑皮质反馈、长程皮质之间纤维特异性传导的变化和活动依赖性突触效能的变化组成。“快速”动力学系统由于参数过于庞大，发生机制尚不明确。他们认为脑电爆发活动的开始是由快时间尺度系统放电导致的，而慢时间尺度系统负责调节这种放电活动，使爆发向抑制转变，从而出现BS脑电模式。

3.4、其 他

患者年龄、基础状态与围手术期BS有关。研究显示，“脆弱大脑”更易发生围手术期BS。同时，术前某些频率的脑电功率改变也可能与围手术期BS发生相关。Shao等研究显示，α波功率大小和BS的发生显著相关，α波功率每降低1 dB，BS发生率增加1.33倍。而Plummer等同样发现，术中α波和β波功率降低与BS易感性相关。

遗传因素可能在一些新生儿脑病导致的BS中发挥着不可忽视的作用。Lee等对早发性癫痫性脑病伴爆发抑制（early onset epileptic encephalopathy with burst suppression, EOEE‑BS）患者的基因测序发现，突触融合蛋白结合蛋白1、钾离子电压门控通道亚家族Q成员2、钠离子电压门控通道α亚基2基因突变可能在EOEE‑BS的发生、发展中发挥着重要作用。Gupta等的研究提示EOEE‑BS可能与氨酰基tRNA合成酶复合物相互作用多功能蛋白1基因突变相关。在Olson等针对EOEE‑BS患者开展的队列研究中，有61%的患者发生BS，其中1/3发生BS患者与钾离子电压门控通道亚家族Q成员2基因突变相关。

4、围手术期BS与患者预后     

围手术期BS与患者预后不良是否相关仍然是一个争论中的话题。Lele等观察性研究表明，术中BS与POD相关；Fang等研究发现BS介导了部分POD的发生。然而，Tang等一项单中心随机对照临床试验发现，EEG指导麻醉用药虽然降低了BS持续时间，但两组患者POD发生率差异无统计学意义。Hesse等发现BS可能对PACU患者谵妄有预测价值；但Koch等研究发现，术中BS与苏醒期谵妄发生率无相关性。Hogan等在一项回顾性研究中发现，BS与患者病死率有关，而Short等研究表明，浅全身麻醉并没有降低患者1年病死率。目前，围手术期BS主要研究结局关注术后认知功能、苏醒期谵妄和病死率，但由于BS的定量标准不统一、结局指标观察时间长短有差异和存在低血压等混杂因素干扰，很难达成一致结论。有研究指出，围手术期BS只是脆弱脑功能与患者预后不良的中间指标，不能作为预后不良的直接因素，而作为预测因素可能更有价值。另外，BS形态、BS持续时间是否与患者预后不良相关仍需要进一步研究。但由于伦理问题、实施技术复杂，较难在临床开展大样本的BS相关前瞻性随机对照试验，大部分证据基于观察性研究，仍缺乏强有力的证据来论证围手术期BS与患者预后的关系。

5、BS的临床应用     

BS脑保护的可能机制为：大脑在BS状态下降低了CMRO2，从而提高脑组织对缺血缺氧性事件的耐受能力。麻醉药物滴定至BS状态在临床主要用于治疗难治性癫痫持续状态和难治性颅内高压，提高心脏手术体外循环期间、脑动脉瘤夹闭期间和颈动脉内膜手术血管夹闭期间脑组织对局部缺血的耐受能力。Fisch等研究表明，麻醉药物诱导至BS状态可以终止难治性癫痫持续状态；Zeiler等研究显示，在某些情况下BS可降低颅内压，但具体是哪些情况仍有待进一步研究。Frohlich等发现，麻醉药物诱导至BS状态改善了急性创伤性颅脑损伤患者6个月格拉斯哥昏迷量表评分，BS可能对急性创伤性脑损伤患者具有神经保护作用；Mahajan等研究表明，丙泊酚滴定至BS状态组患者术中动脉瘤破裂发生率较低，但是出院时神经功能预后以及术后并发症发生率差异无统计学意义。

关于BS临床应用相关的研究结论不一致，证据仍不充分，麻醉药物滴定至BS状态实施脑保护是否麻醉过深？由此导致的低血压等其他事件是否影响患者预后仍需要进一步探讨。

6、总结与展望     

综上所述，随着脑电波监测技术的提升及监测设备的普及，BS被越来越多地捕捉、监测和分析。BS在不同物种、不同状态、不同药物之间表现出脑区、频谱的特异性。在整个大脑皮质，爆发活动并非全脑性的，表现为时间的不同步性和空间的不对称性。不同诱因导致的BS发生机制可能不同，在神经元水平，皮质兴奋性增加、CMRO2下降可能诱导BS发生，同时，谷氨酸介导的兴奋性事件可能触发了脑电爆发活动；在神经环路水平，丘脑可能在脑电爆发的激活和BS状态调节中起了关键作用；在神经网络水平，BS的发生可能是皮质与皮质下多个核团相互作用的结果，快慢时间尺度系统可能共同调节BS的发生；另外，α波和β波功率降低与BS易感性相关，遗传因素对一些特殊类型的BS可能发挥着重要作用。总之，BS可能是由多机制共同介导并产生的脑电模式，仅用单一的机制很难透彻地厘清其发生、传播及终止的奥秘，需要更多的基础及临床研究进行多维度的深入探讨。

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