【衡道丨直播】头颈病理体系课第八讲——新近认识的涎腺肿瘤类型及诊断要点

涎腺肿瘤是由涎腺上皮组织发生的恶性肿瘤，来源于大涎腺、腮腺、颌下腺和舌下腺，也可来源于小涎腺（多见于腭腺），即任何有涎腺的部位都可发。在口腔颌面肿瘤中涎腺肿瘤发生的比例较高，为常见病，任何年龄都可发生涎腺肿瘤。占所有头颈部恶性肿瘤的1%~5%。病理分类有黏液表皮样癌、乳突状囊腺癌、腺泡细胞癌、腺样囊性癌、腺癌、鳞癌和未分化癌等，类型十分复杂。

本次课程主要来学习2022年第五版WHO头颈部肿瘤分类中新近认识的两个疾病：硬化性多囊性腺瘤和微分泌腺癌。我们看一下2022年WHO涎腺肿瘤的主要变化。新增的肿瘤类型：角化囊瘤闰管腺瘤纹状管腺瘤微分泌腺癌硬化性微囊性腺癌“老”病变新认识：

硬化性多囊性腺瘤

导管内癌多形性腺癌和筛状腺癌黏液腺癌和导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）嗜酸细胞性肿瘤

硬化性多囊性腺瘤

肿瘤边界清楚，纤维间隔分隔呈多结节状，细胞形态温和，胞浆丰富嗜酸，可见核仁

其他区域可见大小不一囊腔结构，囊内衬上皮为大汗腺样细胞，部分腔内可见泡沫样细胞

2022:5th Edition of the WHO Classifcation of Head and Neck Tumors: Salivary Glands

定义：

硬化性多囊性腺瘤（Sclerosing polycystic adenoma，SPA)是一种局限的唾液腺肿瘤，由含有丰富嗜酸性颗粒胞浆的腺泡细胞和多种类型导管细胞组成，包括泡沫细胞、空泡化细胞和大汗腺样细胞。

推荐术语：“硬化性腺瘤”似乎比“硬化性多囊性腺瘤”更加合适。

ICD-O:无

发病部位：通常发生在腮腺（占70%），其次为颌下腺、口腔、唇部、舌部，泪腺、咽旁和鼻腔。

临床特征：典型特征是缓慢生长的、无痛性肿块。个别的病例可伴发其他肿瘤如多形性腺瘤和嗜酸细胞瘤,有的病例有慢性复发性腮腺炎病史。

流行病学：SPA非常罕见，平均年龄为40岁（范围7-84），女性稍多见。

病因学：少数病例与多囊性/遗传缺陷型疾病和Cowden综合征相关。

大体特征：SPA病变的大小0.3-6.0cm不等，绝大多数为单发病灶。大体检查多结节状或分叶状，包膜有或无，切面质韧，或呈囊性，边界清楚或嵌入正常唾液腺组织中生长。

组织学特征：

（1）组织形态学包括上皮和间质2种成分。上皮成分包括腺泡、小管和导管，具有不同的细胞形态学特征，细胞表现为顶浆分泌样，胞质空泡化，皮脂腺样或黄瘤样变，嗜酸细胞，透明状，黏液样，酶原颗粒型细胞等。

（2）腺泡内出现嗜酸性胞质内颗粒或大小不等的嗜酸性小球高度提示SPA。

（3）导管上皮显著增生且以嗜酸细胞为主时，类似嗜酸细胞腺瘤，当增生的管腔内有嗜酸性分泌物时类似分泌性癌。文献报道中约50%的SPA可伴不同程度的导管上皮增生，呈实性、筛孔状、微乳头状或“罗马桥”样改变，细胞异型性从低级别到高级别，核仁显著，多数周边基底细胞存在，但原位癌甚至浸润性癌出现的比例极低。

（4）根据有无囊性成分的出现，可分为囊性和非囊性SPA。囊肿衬里扁平、柱状、顶浆分泌或空泡化的细胞。多数病例上皮成分分布在致密、硬化的胶原间质中，可有脂肪成分出现。

（5）间质可形成玻璃样变结节，硬化性胶原中有裂隙等特征。通常情况下间质内可有不同程度的慢性炎性细胞浸润，甚至淋巴滤泡形成，丰富时类似肿瘤相关性淋巴组织增生。罕见情况下间质可发生黏液样或广泛的脂肪变性。

免疫表型：SOX10在导管细胞、肌上皮细胞及腺泡细胞中表达；SMA,p40,calponin在肌上皮细胞中表达；AR和GCDFP-15在顶浆分泌细胞中表达；PTEN在导管细胞及腺泡细胞中不表达，但在肌上皮细胞中表达。

分子遗传学特征：SPA以PI3K通路的基因改变为特征，其中PTEN突变最常见。

WHO分类中必要的和理想的诊断标准：

必要标准：导管细胞和肌上皮细胞两类细胞，腺泡细胞胞浆内含有丰富嗜酸性颗粒。

理想标准：类似与低级别导管原位癌的大汗腺化生和导管内增生。

PTEN导管和腺泡失表达，间质和肌上皮阳性

显著硬化性间质，可见大小不一的囊，部分囊腔内可见泡沫样组织细胞

胞浆内嗜酸性小球诊断SPA具有提示作用

导管上皮增生呈实性、筛状，类似乳腺的ADH和导管内癌

肿瘤细胞胞浆丰富，可见嗜酸性颗粒，细胞有异型，类似顶浆分泌型导管内癌，肿瘤细胞AR阳性，SOX10阴性

低倍下分叶状结构；肿瘤细胞胞浆内嗜酸性颗粒；可见大小不一的囊腔结构；部分导管内上皮增生活跃，类似导管内癌；增生导管周围可见正常的腺泡。

低倍镜下肿瘤分叶状生长，由大不一的囊腔结构组成，间质硬化，局部腺管扭曲类似乳腺硬化性腺病，部分上皮向腔内呈乳头样增生，腔内可见嗜酸性分泌物，可见黄瘤样细胞。

Head Neck Pathol. 2019;13(4):681-685.

非囊性硬化性多囊性腺瘤：实性病变，间质明显硬化，间质内可见小的导管结构，内衬嗜酸性胞浆的细胞，部分呈泡沫样

小结：

SPA可伴不同程度的导管上皮增生，呈实性、筛孔状、微乳头状或“罗马桥”样改变，细胞异型性从低级别到高级别，核仁显著，多数周边基底细胞存在，但原位癌甚至浸润性癌出现的比例极低。

SPA中原位癌的出现，本质与乳腺导管内癌一致，随着时间的迁徙，高级别导管内癌合并微浸润，直至转化为浸润性癌。浸润癌与原位癌的混合存在证实了该恶性肿瘤起源于唾液腺，并显示了病变的形态连续性，类似于癌在多形性腺瘤中（Ca-ex-PA）的恶性进展过程。

SPA形态学谱系的一端，如果合并低级别导管内癌，那么与顶浆分泌型导管内癌是否有一定的关系？

在充分取材的基础上，如何理解SPA基础上出现的导管内癌，甚至相关伴随的浸润性癌？

如果几乎无SPA的典型背景，直接诊断导管内癌亦或是导管癌是合理的选择。

微分泌腺癌

肿瘤位于黏膜下边界尚清，表面上皮假上皮瘤样增生，以囊管状结构为主，管腔内可见淡嗜碱性分泌物，纤维黏液样间质，肿瘤边缘较多淋巴细胞浸润

P63、S100、SOX10阳性；P40、Mammaglobin阴性；FISH检测SS18基因断裂阳性。

2022:5th Edition of the WHO Classifcation of Head and Neck Tumors:Salivary Glands

WHO定义：微分泌腺癌（Microsecretory adenocarcinoma，MSA）是一种具有闰管样表型和MEF2C::SS18融合的低级别恶性肿瘤。

ICD-O:无             

发病部位：腭部最多，其次分别是颊部、磨牙后三角区、腮腺、下颌角、外耳道、皮肤。

临床特征：通常表现为无痛性、缓慢生长的肿块。

流行病学：2019年MSA首次由约翰·霍普金斯医院病理科Bishop等报道，至今报道的MSA病例多为个案报道；发病年龄17-89岁，平均年龄52.05岁，中位年龄51岁；男女发病率相当。

发病机制：MSA具有MEF2C::SS18基因融合。

大体检查：黏膜下边界清楚的肿块,无包膜，通常黏膜无溃疡，平均直径1.3cm（0.5-5.3cm）。

组织学特征：MSA具有非常一致的形态学特征：

（1）微囊性为主的生长模式，偶尔有筛状结构或索状；

（2）形态一致的闰管样肿瘤细胞，嗜酸性至透明的细胞质；

（3）单一的椭圆形深染细胞核，核仁不清楚；

（4）丰富的嗜碱性的管腔内分泌物；

（5）不同比例的细胞性纤维粘液样间质；

（6）肿瘤边界清，向周围骨骼肌、脂肪或小唾液腺轻微浸润；

（7）神经浸润罕见，无坏死，核分裂象罕见；微囊的管径和间质的细胞数量因病例而异，略有不同。

（8）不常见的病理形态学特征包括口腔黏膜鳞状上皮假上皮瘤样增生和肿瘤相关淋巴组织增生、骨化、透明玻璃样变和沙粒样钙化，据文献报道有时肿瘤细胞以梭形细胞形态、玫瑰花状结构和透明细胞变为主。

(A)微分泌型腺癌边界清楚，但至少显示局灶性浸润性生长。

(B)肿瘤由吻合的小管和微囊组成，包埋在黏液或玻璃样变间质中。

(C)肿瘤细胞形态温和。

(D)腔内含有丰富的嗜碱性分泌物。

Surgical Pathology 14 (2021) 137–150

1. 1.MSA免疫组化特征，CK、S100、SOX10与p63阳性，p40阴性;SMA\mammaglobin阴性。

2. 2.存在MEF2C-SS18融合可以确诊。

3. 3.一致的微囊和管状结构、单相性细胞构成，明显的嗜碱性分泌物有助于将MSA与SC、PAC、AdCC、腺泡细胞癌和硬化性微囊性腺癌（SMA）等鉴别。Surgical Pathology 14 (2021) 137–150。

收集24例MSA，13名女性和11名男性，年龄从17-83岁(平均49.5岁)。绝大多数(23/24)发生在口腔，以腭部(n=14)和颊部粘膜(n=6)最常见。肿瘤一般较小，平均大小为1.1cm(0.6-3.0cm)

1. 1.S100一致性阳性（24/24），其中3例局灶或弱阳性。

2. 2.SOX10在所有检测的病例中呈弥漫性和强阳性(14/14)，包括2例仅S100弱阳性的病例。

3. 3.p63一致性阳性(24/24)，弥漫性(n=16)或局灶性(n=5);但所有病例p40均为阴性(0/21)。

4. 4.Mammaglobin(0/16)和calponin(0/12)一致性阴性。

5. 5.SMA是可变的，局灶阳性（4/20）

6. MSA主要鉴别诊断

微分泌腺癌通常为低级别，有时肿瘤可以发生高级别转化。

高级别转化MSA的组织形态学特征：

肿瘤由经典MSA和高级别转化区构成，高级别转化区肿瘤排列呈筛孔状，细胞异型性增大，核分裂象增多，且出现坏死和神经侵犯。

高级别转化区肿瘤在纤维透明基质中呈实性巢状、筛状结构、小梁状和片状排列；与经典MSA区域相比，高级别成分易见细胞凋亡、坏死及核分裂象（>10/10HPF）；淋巴结可见癌转移，淋巴结内转移成分类似高级别转化的形态特征。

讲者介绍

魏建国

绍兴市人民医院 病理科 副主任医师 中华医学会病理学分会第十三届心血管学组委员 中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会骨与软组织肿瘤协作组委员 中国研究型医院学会第1/2届病理学专业委员会委员 浙江省医学会病理学分会妇科组委员 浙江省抗癌协会肿瘤病理专业委员会青年委员 浙江省医师协会病理学分会青年委员 浙江省抗癌协会肿瘤靶向及细胞治疗专业委员会青年委员 绍兴市抗癌协会肿瘤病理专业委员会青年委员 副主任委员 绍兴市医学会病理学专业委员会秘书《中华病理学杂志》第十二届通讯编委《国际妇科病理学杂志》（中文版）青年编委 《肿瘤学杂志》中青年编委 参与编写编译专业书籍10余部，副主译1部 以第一作者或通讯作者发表论文110余篇

设计：鹏飞

编辑：小约翰

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