深入探索NSCLC一线免疫治疗：优化治疗顺序、确定最佳选择

免疫疗法的引入给晚期NSCLC的治疗带来了范式转变。它不仅显著改善了患者的预后，而且还成为治疗的基石，特别是对于那些没有致癌驱动基因突变的患者。目前批准的一线免疫治疗方法的范围已经扩大到包括单一疗法、双免方案以及与化疗的组合。然而，由于缺乏直接的前瞻性比较，该领域的决策变得复杂。在这篇综述中，旨在强调晚期NSCLC免疫治疗的最新进展，包括免疫检查点抑制剂（ICI）的作用机制、疗效、安全性和临床意义。通过对关键临床试验进行全面分析为不同患者亚群的治疗提供更有价值的选择。

单一疗法

对驱动突变检测结果为阴性且PD-L1表达水平为 50% 或更高的转移性 NSCLC (mNSCLC) 患者，无论组织学如何，建议将单药作为一线治疗。在这种情况下，批准了 pembrolizumab、atezolizumab 和 cemiplimab。

用于一线治疗 NSCLC 的单一药物 ICI

帕博利珠单抗

Pembrolizumab 是一种人源化IgG4抗体；它通过阻断蛋白质PD-1发挥作用。Ⅲ期KEYNOTE-024研究比较了单药帕博利珠单抗与铂类化疗 (CT) 作为PD-L1表达水平50%或更高、无驱动突变且无论组织学如何的mNSCLC患者的一线治疗。其主要终点是无进展生存期（PFS）。

与CT组相比，帕博利珠单抗组的中位PFS显著更长（10.3个月vs 6.0个月）。6个月时的总生存率 (OS) 分别为80.2%和72.4%。5年更新于2020年发布。帕博利珠单抗组患者的PFS具有统计学意义的显著获益。根据这些发现，可以得出结论，与化疗作为该人群的一线治疗相比，帕博利珠单抗具有持久且具有临床意义的长期OS获益。

KEYNOTE-042探讨了单药帕博利珠单抗在无EGFR突变或ALK重排的PD-L1阳性肿瘤中的作用。这项Ⅲ期随机对照试验比较了单药派姆单抗与铂类CT作为未经治疗的晚期NSCLC患者的一线治疗（无论组织学如何）。在TPS≥50%、20%和1%的患者中，帕博利珠单抗的中位OS分别为20.0、17.7、16.7个月 （vs化疗分别为12.2、13.0、12.1个月。接受帕博利珠单抗治疗的患者中有18%出现IrAE或更严重的情况。

该试验5年更新结果显示，中位随访时间为61.1个月，一致报告所有三组的OS获益（TPS≥50%，HR 0.68 [0.57-0.81]；TPS≥20%，HR 0.75 [0.64-0.87]；TPS≥1%，HR 0.79 [0.70-0.89]）。每组的5年OS率分别为21.9%、19.4% 和 16.6%。亚组分析显示该方案对PD-L1 1-49%的患者没有益处，这表明PD-L1+ 人群的益处是由高表达者驱动的；因此，尽管该方案已获得 FDA 批准，但并未得到普遍使用。

阿替利珠单抗

Atezolizumab是一种针对PD-L1的人源化IgG1单克隆抗体。根据IMpower 110的结果，FDA于2021年批准使用阿替利珠单抗用于治疗PD-L1 高表达、鳞状和非鳞状组织学以及可操作驱动突变检测结果阴性的mNSCLC患者作为一线治疗选择。

IMpower 110是一项Ⅲ期随机临床试验，在未经治疗的PD-L1≥1%的患者中，比较了单药阿替利珠单抗一线治疗与铂类化疗 (CT) 的疗效。结果显示，阿替利珠单抗显著延长OS（20.2个月vs 13.1个月；HR 0.59；95% CI：0.40–0.89，p= 0.0106）仅适用于PD-L1高表达的患者。3年随访后的更新证实了该人群的OS获益（20.2个月vs 14.7个月；HR 0.76，95% CI：0.54–1.09）。尽管取得了这些优异的结果，但我们应该强调，在这项研究中，不允许从化疗组交叉到阿替利珠单抗组。 

西米普利单抗

Cemiplimab 是一种靶向PD-1的全人源免疫球蛋白IgG4单克隆抗体。FDA根据Ⅲ期RCT EMPOWER-Lung 1结果批准其使用。对于PD-L1水平为 50%或更高、无驱动突变且无论组织学如何的转移性非小细胞肺癌患者，单药西米普利单抗比铂类CT更有效。3年随访后的更新显示，尽管交叉率为75%，但OS、PFS 和ORR持续改善。西米普利单抗组的中位OS为26.1个月，而CT组为13.3个月；中位PFS分别为8.1个月和5.3个月，ORR 分别为 46.5% 和 21.0%。此外，交叉患者获得了持久的缓解和31.3% 的ORR。

免疫治疗组合

Nivolumab+ipilimumab

Nivolumab是一种针对PD-1的全人免疫球蛋白G4 (IgG4)单克隆抗体，而ipilimumab是一种抗CTLA4抗体。与单一疗法相比，两者的结合已证明对转移性黑色素瘤有效，可改善ORR和生存率。这些令人鼓舞的结果促进了其对肺癌的研究。

CheckMate 227比较了纳武利尤单抗加伊匹木单抗、纳武利尤单抗单一疗法和化疗对未经治疗的转移性PD-L1+ 非鳞状或鳞状NSCLC患者的治疗效果。该试验纳入了PD-L1≥1% 或更高且低于1%、PS 0至1、且无驱动突变的患者。结果显示，纳武利尤单抗加伊匹木单抗组的中位OS为17.1个月，化疗组的中位OS为14.9个月，2年OS率分别为40.0%和32.8%。在纳武利尤单抗加伊匹木单抗组和化疗组中，PD-L1表达低于1%的患者也观察到了OS获益，中位持续时间分别为17.2个月和12.2个月。接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的患者中，3至4级IrAE为32.8%。

5年更新数据显示，与CT相比，无论TMB或PD-L1表达水平如何，伊匹木单抗联合伊匹木单抗的OS均得到改善。在PD-L1≥1%的患者中，伊匹木单抗加伊匹木单抗的OS率为24%，而CT的OS率为14%。此外，在PD-L1< 1%的患者中，各组的OS率分别为19%和7%。

Durvalumab 加 Tremelimumab

MYSTIC试验是一项Ⅲ期随机对照试验，旨在比较durvalumab加tremelimumab、单用durvalumab和CT在未治疗过的 mNSCLC 患者中的情况。

主要终点是在PD-L1表达≥25%的患者中评估 durvalumab 与化疗的 OS durvalumab加tremelimumab与化疗的OS和PFS。与CT治疗相比，接受durvalumab治疗的患者的中位OS较高，但并不显著（HR 0.76；97.5% CI：0.56–1.02；p = 0.04）。对于接受durvalumab加tremelimumab的组，中位OS高于CT，但也不显著（HR 0.85；98.77% CI：0.61–1.17；p = 0.20）。此外，durvalumab加tremelimumab组与CT组相比，PFS没有显著差异（HR 1.05；99.5% CI：0.72–1.53；p =0.71）。

与化疗联用

免疫治疗加化疗的不同组合被批准用于mNSCLC患者。

用于一线治疗 NSCLC 的联合药物 ICI

阿替利珠单抗

IMpower150 是一项Ⅲ期随机对照试验，评估了阿替利珠单抗在三组中治疗转移性非鳞状 NSCLC 的疗效。意向治疗 (ITT) 是野生型 (WT) EGFR 和 ALK 患者；然而，如果患有EGFR或ALK基因组改变的患者过去曾出现疾病进展或对酪氨酸激酶抑制剂产生过多种不良反应，则应考虑其治疗。第一组接受阿替利珠单抗、卡铂和紫杉醇 (ACP) 的联合治疗；第二组接受贝伐珠单抗、卡铂和紫杉醇 (BCP) 的联合治疗；第三组每三周接受阿替利珠单抗、贝伐珠单抗、卡铂和紫杉醇 (ABCP) 联合治疗，总共四到六个周期，然后使用阿替利珠单抗、贝伐珠单抗或两者进行维持治疗。

结果显示，ABCP 组的中位PFS比BCP组长（8.3个月vs 6.8个月），ABCP组的中位OS为19.2个月，BCP组为14.7个月。

该试验还纳入了一些患有EGFR突变或ALK重排的患者 (n=108) 以及既往TKI治疗后疾病进展的患者。在该人群中，初步结果显示ABCP比BCP具有更大的PFS益处。然而，3年更新表明，ABCP组与BCP组相比，在EGFR突变敏感或既往TKI人群中OS的获益并不具有统计学意义。

西米普利单抗

EMPOWER-Lung 3评估了cemiplimab联合铂类双药化疗作为NSCLC一线治疗的疗效，无论PD-L1表达或组织学如何。主要终点是OS。16.4个月的随访后，cemiplimab加化疗组的中位OS为21.9个月，而安慰剂加化疗组的中位OS为13.0个月。接受cemiplimab加化疗的患者中有43.6%发生≥3级不良事件。

2023年3月，发布了2年更新数据。中位随访28.4个月后，与单独化疗相比，cemiplimab联合化疗显著改善了中位OS（21.1个月vs 12.9个月）；中位PFS分别为8.2个月和5.5个月，ORR分别为43.6%和22.1%。

帕博利珠单抗

KEYNOTE-189比较了铂（卡铂或顺铂）加培美曲塞+/-帕博利珠单抗治疗未经治疗的无EGFR突变或ALK重排的转移性非鳞状NSCLC患者的情况。中位随访10.5个月后，实验组12个月的OS优于对照组（69.2% vs 49.4%），无论PD-L1类别。中位PFS分别为8.8个月和4.9个月。

在ASCO 2022上，提出了5年更新。中位随访时间为64.6个月，接受帕博利珠单抗治疗的患者在OS（22个月vs 10.6个月）和 PFS（9个月 vs 4.9个月）方面具有一致的获益。5年OS率分别为19.4%和11.3%。在完成35个周期的帕博利珠单抗治疗的57名患者中，ORR为86.0%，3年OS率为71.9%。这些数据证实并支持帕博利珠单抗联合化疗对这些患者的益处，无论PD-L1状态如何。

对于转移性鳞状细胞NSCLC患者，KEYNOTE-407比较了卡铂加紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇+/−帕博利珠单抗，无论PD-L1表达水平如何。中位随访7.8个月后，帕博利珠单抗组和安慰剂组的中位OS分别为15.9个月和11.3个月。接受CT+帕博利珠单抗治疗的患者与CT+安慰剂治疗的患者相比，PFS更高（6.4个月vs 4.8个月）。帕博利珠单抗联合治疗组中有69.8%的患者出现3级或以上的 IrAE。

纳武利尤单抗/伊匹木单抗

CheckMate 9LA是一项Ⅲ期随机对照试验，在无驱动突变的转移性NSCLC患者中比较了一线纳武利尤单抗/伊匹木单抗和2个周期的铂双药诱导化疗与4个周期的单独化疗，无论PD-L1表达水平和组织学如何。主要终点是OS。在中期分析中，中位随访时间为9.7个月，实验组患者的OS显著改善（14.1个月vs 10.7个月）。 

3年更新数据显示OS持续受益。实验组和对照组的中位OS分别为15.8个月和11个月，中位PFS分别为6.4个月和5.3个月。PD-L1状态不影响缓解率；PD-L1≥1%中有28%的患者在36个月时存活，而在PD-L1阴性人群中，25%的患者在36个月时存活。对于PD-L1高表达的患者，中位OS为19个月。

Tremelimumab 加 Durvalumab

POSEIDON是一项Ⅲ期随机对照试验，评估了tremelimumab加durvalumab在1013名无EGFR或ALK突变的转移性NSCLC患者中的有效性，无论组织学如何。治疗分为三个组:（1）tremelimumab+durvalumab+铂类化疗；(2)durvalumab联合铂类化疗；(3) 单纯铂类化疗。主要终点是第2组与第3组的PFS和OS。结果显示，接受durvalumab治疗的患者的PFS显著改善（5.5个月vs 4.8个月）；OS没有显著差异。此外，第1组患者的PFS（6.2个月vs 4.8个月）和 OS（14.0个月vs 11.7个月）。

讨论

选择最合适的治疗方案可能是一个复杂的决策过程，因为需要考虑多个因素。

对于PD-L1高表达 (PD-L1≥50%) 的患者，单药ICI是PD-L1高表达者的合理选择。根据ESMO指南，帕博利珠单抗被认为是标准的一线选择。然而，疾病和症状负担较重的患者可能会受益于CT加抗PD-1/PD-L1抗体的前期联合治疗方案。

对于PD-L低表达（PD-L1 1-49%）的患者，可用的一线治疗方案包括化疗-免疫联合治疗、帕博利珠单抗单药治疗和纳武利尤单抗加伊匹木单抗治疗。

对于PD-L1阴性（PD-L1<1%）的患者，治疗决策可能具有挑战性，但几种选择已显示出疗效。与PD-L1低表达者类似，帕博利珠单抗加组织学选择的化疗可能更可取。虽然nivolumab联合ipilimumab尚未获得FDA批准用于这种特定情况，但基于CheckMate-227试验的PD-L1阴性亚组的数据，它仍然是一个可行的选择。同样，涉及纳武利尤单抗和伊匹木单抗加卡铂以及紫杉醇或培美曲塞的CheckMate-9 LA方案在PD-L1<1%亚组中显示出良好的结果，为两种组织学提供了FDA批准和EMA批准的治疗选择。

参考文献：Roque K, Ruiz R, Mas L, et al. Update in Immunotherapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: Optimizing Treatment Sequencing and Identifying the Best Choices[J]. Cancers, 2023, 15(18): 4547.

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