恶性脑肿瘤的核酸医药TUG1-DDS将于明年开始医生主导试验

长链非翻译RNA癌变及相关报告的作用机制是什么？

名古屋大学8月23日宣布，关于长链非翻译RNA TUG1，阐明了保护癌细胞DNA不受损伤并帮助增殖的分子机制。

该研究由该大学研究生院医学系研究科·肿瘤生物学领域的近藤丰教授、铃木美穗助教（第一作者）、饭岛健太助教（研究当时、现：滨松医科大学）等，该大学研究生院医学系研究科·分子肿瘤学领域的铃木洋教授等的研究小组进行。研究成果在线发表在《Nature Communications》上。

癌细胞特征性的高复制压力，提高了DNA损伤及其修复过程中的遗传错误的可能性，促进了癌变和癌症的加速。但是癌细胞在高强度的复制压力下，完成复制并进行细胞增殖的机制还没有完全查明。与蛋白质的生成无关的长链非翻译RNA近年来被报告与癌症的发生、恶性和耐药性有关，但其大部分功能仍是未知的。

因此，此次研究的目的在于识别具有消除癌细胞复制压力、帮助癌细胞增殖功能的长链非翻译RNA，并明确其作用机制。

长链非翻译RNA TUG1，具有消除R-loop的功能，导致复制压力

在癌细胞的培养基中加入引起复制压力的药物（羟氨基甲酸和喜树碱），发现长链非翻译RNA TUG1的表达在2小时内显著上升。研究还发现，TUG1的上升发生在ATR/Chk1路径下游，癌细胞响应复制压力而被激活。

研究了响应复制压力而新发现的TUG1移动到细胞核内的哪里，发现TUG1位于名为R-loop的DNA结构附近。R-loop是转录中的RNA与DNA双螺旋的单链结合，另一条单链DNA呈环形凸出的结构，由RNA的转录机制与DNA复制发生冲突而形成。由于R-loop内的单链DNA极易断裂，导致DNA损伤，因此可以预见TUG1将以某种方式消除R-loop。因此，如果敲断TUG1， R-loop就会累积，DNA会受到严重损伤。

为了弄清楚TUG1是如何消除R-loop的，我们鉴定了与TUG1结合并起作用的蛋白质。在R-loop中定位的TUG1发现，与R-loop和停止的复制叉结合的RPA和降解R-loop结构的一种DHX9 RNA边缘壳直接结合，从而消除R-loop。

TUG1抑制导致R-loop积累，DNA损伤导致细胞凋亡诱导细胞死亡

我们已经知道基因组DNA中有一些序列容易在不同的位置形成R-loop，但是TUG1/RPA/DHX9复合体特别喜欢消除微卫星区域的R-loop，包括CA重复。通过全基因组分析明确了这一点。宏卫星区域由于DNA损伤，碱基序列容易发生变异。如果通过TUG1的敲碎，对微卫星区域造成DNA损伤，就可以人为地诱导癌细胞发生变异。有报道称，这种微卫星区域的变异会在癌细胞中新出现一种被称为新抗原的免疫疗法靶点，这表明以TUG1为靶点的治疗可能会提高免疫疗法的效果。因此，研究小组对敲碎TUG1的细胞进行了研究。结果表明，DNA严重受损，诱导细胞凋亡导致细胞死亡。

TUG1抑制的核酸医药+Temozolomide联合治疗抗肿瘤效果

研究组注意到TUG1在脑肿瘤的一种胶质瘤中表达较高，并在脑肿瘤模型小鼠中验证了核酸药物抑制TUG1作用的抗肿瘤效果。与纳米医疗革新中心、东京大学共同研究制作，为了使药物只到达癌细胞，通过使用与抑制TUG1的核酸医药组合的治疗药物（TUG1- dds），只向脑肿瘤细胞输送抑制TUG1的核酸药物。

给移植了人类糖皮质激素细胞的老鼠注射TUG1-DDS和脑肿瘤的标准治疗药物Temozolomide（TMZ），确认治疗效果的结果，与单独注射TUG1-DDS和TMZ的老鼠相比，TUG同时注射1-DDS和TMZ，显著抑制了肿瘤增殖。而且，也确认了生存期的显著改善。

在同时注射TUG1-DDS和TMZ的肿瘤中，TMZ所增加的R-loop没有被消除，而是不断累积。研究表明，TUG1通过消除癌细胞中的R-loop，保护癌细胞DNA免受损伤，并促进细胞增殖。发现了TUG1-DDS在难治性癌症脑肿瘤中有可能成为有效的治疗药物。

针对胶质母细胞瘤的TUG1-DDS医师主导治疗临床试验将于2024年4月开始

确定TUG1-DDS对胶质母细胞瘤疗效的医生主导试验将于2024年4月开始。TUG1-DDS是脑肿瘤中首个以长链非翻译RNA为靶点的核酸药物，研究小组表示，作为新型治疗药物，TUG1-DDS的疗效值得期待。

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