双抗：聚焦2023年有哪些重要更新

双抗（BsAb）全称是双特异性单克隆抗体，其特征是可以特异性结合两种抗原或一种抗原的两个表位。根据国家药监局在2022 年4 月发布的《双特异性抗体类抗肿瘤药物临床研发技术指导原则》，将双抗的作用机制主要归为以下三类：

桥联细胞：这类双抗一个抗原结合部位结合并激活免疫细胞，另一个的抗原结合部位识别肿瘤细胞上的特异性抗原，机制上可以招募免疫细胞（比如T 细胞和NK 细胞）至肿瘤区发挥杀伤作用。例如CD3×CD19 双抗，CD3×CD20 双抗等等。  

桥联受体：肿瘤等疾病的发生、发展通常涉及多条信号，阻断单一信号可能不能完全抑制肿瘤的进展，有时还会引起其他通路的激活。双抗通过靶向细胞表面两个受体，抑制或激活两个信号同时发挥作用。例如PD-1×CTLA-4 双抗，HER2 双表位双抗等等。  

桥联因子：双抗可以作用体内游离的因子，促进形成蛋白复合物发挥作用。例如emicizumab（RG6013）介导凝血酶的组装，经过设计的人源化双抗可以提供更低的免疫反应和更长的半衰期，可以提供更好的治疗效果。  

双抗技术壁垒较高，与单克隆抗体相比，双抗因增加了一个特异性抗原结合位点而特异性更强，能在组织渗透率、杀伤肿瘤细胞效率、脱靶率和临床适应症等指标方面具有较强的竞争力，临床应用优势显著。在使用剂量方面，由于其治疗效果可以达到普通抗体的100-1,000 倍，使用剂量最低可降为原来的1/2,000，显著降低药物治疗成本，提高了市场空间。

具体的优势可归纳为：①可将特异性免疫效应细胞重定向到邻近的肿瘤细胞，以增强肿瘤杀伤，这是通过组合mAb治疗策略无法实现的; ②通过两个不同的细胞表面抗原的相互作用增加结合特异性; ③与组合疗法中单一抗体的药物开发相比，可降低开发成本、临床试验、法规审查的预算; ④与联合疗法中单一抗体的药物相比，能够同时阻断在发病机理中发挥独特或重叠功能的两种不同途径。因此，BsAb已成为癌症、炎症、病毒感染及自身免疫病等许多疾病治疗的主要选择。

一、市场情况

根据弗罗斯特沙利文数据，2020年全球的单抗规模1749亿美元，预计2024-2030年行业增速4.2%。2020年双抗行业市场规模25亿美元，2024-2030年行业增速预计29.3%。双抗行业的增速高于单抗。

全球双抗/单抗药物市场规模和增速（单位：十亿美元）

根据弗罗斯特沙利文数据，预计2030年中国的双抗市场达到108亿美元，2024-2030年增速54.3%；单抗市场规模579亿美元，2024-2030年增速16.7%。双抗行业增速高于单抗。

中国的双抗/单抗药物市场规模和增速（单位：十亿美元）

自首个双抗产品上市，概念得到验证后，越来越多的企业投入到双抗研究中。据不完全统计，双抗相关的临床试验数量以每年20.44%的速度持续增长。截至目前，FDA批准10款双抗上市，其中有7款是在最近两年内获批。现有数据来看，2022年双抗药物的市场规模达52亿美元。在国内方面，2022年6月，NMPA批准了康方生物的卡度尼利单抗上市，这是首个获批的国产双抗，根据康方生物近日公布的2023年半年报，卡度尼利单抗2023 H1销售额为 6.058 亿元。

二、交易情况

尽管全球范围内上市的双抗产品上市产品不算多，但是产品相关的权益交易在近几年呈现非常活跃的状态。

双抗产品交易相关情况

据不完全统计，截止目前，2023年共发生双抗交易12起，可统计的首付款高达7083万美元，总交易金额约23.62亿美元。

三、融资情况

截至目前，2023年共有20家专注于双抗的国内企业完成融资，现将其统计如下：

四、管线情况

截至目前，全球在研的双抗约千余种，其中处于临床阶段药物400余种。

其中研究最多靶点集中在CD3、PDL1/PD1、4-1BB、EGFR、HER2、CD47、VEGF、BCMA、CLDN18.2。  

研究领域亦集中在肿瘤、血液瘤，还包括免疫相关疾病、感染、呼吸系统疾病、眼科疾病、皮肤病和代谢疾病。  

从国内来看，双抗企业的竞争处于白热化阶段，除康方生物外，智翔金泰、康宁杰瑞、百济神州、再鼎医药、科望医药、迈威生物、君实生物、信达、友芝友生物的双抗产品也将陆续步入收获期。  

将II期以上在研药物（不含获批药物）统计如下：

五、重点药物及临床更新

截至2023年目前为止，双抗领域共产生80余条药物临床信息更新，多数试验结果积极。

现将部分临床更新总结如下：

1、再生元：linvoseltamab

Linvoseltamab（REGN5458）是一种在研的靶向BCMAxCD3 的双特异性抗体，旨在桥接多发性骨髓瘤细胞上的 B 细胞成熟抗原（ BCMA ）与表达CD3 的 T 细胞，以促进 T 细胞活化和癌细胞杀伤。公司已在疾病早期阶段启动linvoseltamab的3期临床，并计划在今年晚些时候向FDA提交LINKER-MM1 试验数据。此前，FDA已授予linvoseltamab治疗多发性骨髓瘤的快速通道资格。

2023年5月，公司公布了linvoseltamab （REGN5458）对经过大量预处理的复发/难治性 (R/R) 多发性骨髓瘤患者中的最新数据。

结果显示：（1）在 200 mg 队列中，中位随访 6 个月后，接受治疗的患者的客观缓解率（ORR）为 71%；59% 的患者获得部分缓解(VGPR) 或更好，30% 的患者获得了完全缓解 (CR) 或严格的完全缓解 (sCR)。反应开始的中位时间少于 1 个月。根据 Kaplan-Meier 估计，在 6 个月和 12 个月时维持反应的概率分别为 84% 和 79%。未达到中位无进展生存期。多个亚组均观察到良好的ORR。

（2）在50 mg 和 200 mg 队列中，获得 CR 或sCR；且具有可用的微小残留病 (MRD) 数据的患者中，54% 的MRD 在 10-5 时为阴性。此外，与此前公开的数据相比，没有发现新的安全信号。

2、罗氏：fazpilodemab

Fazpilodemab （BFKB8488A）一种靶向成纤维细胞生长因子受体1c和Klothoβ的双特异性抗体。目前正在2型糖尿病(T2DM)或NAFLD患者中进行开发。1b期研究评估了BFKB8488A在2型糖尿病(T2DM)或NAFLD患者中的安全性、耐受性、药代动力学、免疫原性和药效学。患者随机接受不同剂量水平和给药间隔(每周一次、每2周或每4周)的多剂量BFKB8488A或安慰剂，为期12周。主要终点是BFKB8488A的安全性。153例患者(T2DM: 91例;NAFLD: 62例)入组并接受至少一剂治疗。

结果显示： BFKB8488A表现出非线性药代动力学，暴露增加大于剂量比例。治疗后出现的抗药抗体发生率为22.7%。总的来说，观察到高密度脂蛋白(HDL)的暴露依赖性增加和甘油三酯水平降低的趋势。在第85天，丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶在中等暴露组分别下降0.7%和9.2%，在高暴露组分别下降7.3%和11.2%，而安慰剂组分别增加7.5%和17%。在NAFLD患者中，低、中、高暴露组的肝脂肪平均较基线降低率分别为13.0%、34.5%和49.0%，而安慰剂组在第85天为0.1%。102例患者(62.7%)报告了至少一次不良事件。说明BFKB8488A在T2DM或NAFLD患者中具有足够的耐受性，导致甘油三酯降低，HDL改善，以及两种人群肝脏健康标志物改善的趋势，以及NAFLD患者肝脏脂肪显著减少。

3、再鼎：特泊利单抗

特泊利单抗（Tebotelimab）是一款由MacroGenics开发的靶向LAG-3和PD-1的双特异性抗体，旨在同时阻断PD-1和LAG-3信号通路，以维持或恢复耗竭T细胞的功能。用于治疗头胃癌、乳腺癌、弥散性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等。2018 年再鼎医药以2500万美元的首付款引进其在中国的权益。

在ASCO GI 2023上，公司公布了MGD013对于既往靶向治疗和/或免疫治疗失败的晚期肝细胞癌（aHCC）患者的安全性和疗效。数据截止2022年4月27日时，有13例患者在剂量递增阶段接受了tebotelimab治疗。未观察到剂量限制毒性，确定的RP2D为600 mg Q2W。

在剂量扩展阶段，纳入69例患者（ICI经治队列33例，ICI初治队列36例），中位年龄57.0岁，男性占87.0%，ECOG为1者占58.0%，BCLC C期患者89.9%，病原学中HBV占84.1%。所有患者接受了≥1剂tebotelimab，ICI经治队列和ICI初治队列的中位随访时间分别为9.2个月（1.6~16.6）和5.4个月（1.0～16.3）。治疗持续时间和相对剂量强度（每个周期的实际剂量与计划剂量之比）在ICI经治队列分别为2.4个月和100.0%，在ICI初治队列分别为2.6个月和99.7%。

1例患者达到确认的部分缓解（PR）， 14例患者达到疾病稳定（SD），ORR为3.3%，疾病控制率为50.0%；在ICI初治队列的30例可评估患者中，4例患者达到确认的PR，10例患者达到SD，ORR为13.3%，DCR为46.7%。ICI经治组的DOR为9.2个月，在ICI初治组仅有4例患者有反应，中位DOR为5.8个月。ICI经治组和ICI初治组的中位无进展生存（PFS）分别为2.4个月和3.1个月，两组均未达到中位OS。

13例（18.8%）患者发生≥3级治疗相关不良事件（TRAEs），最常见的是肝功能异常（n=3）、淀粉酶升高（n=2）和谷草转氨酶升高（n=2）。9例（13.0%）患者发生严重TRAEs，30例（43.5%）患者发生免疫相关不良事件，5例（7.2%）患者发生TRAEs导致治疗中断，治疗相关死亡发生1例（1.4%）。

4、康宁杰瑞：erfonrilimab

Erfonrilimab (KN046)是一种新型双特异性抗体，可阻断PD-L1与PD-1的相互作用和CTLA-4与CD80/CD86的相互作用。FDA授予KN046治疗胸腺上皮肿瘤的孤儿药称号，并授予其与抗her2双特异性抗体KN026联合治疗胃癌的孤儿药称号。该公司计划提交erfonrilimab治疗鳞状nsclc的NDA 。

在一项开放标签的II期多中心，旨在评估KN026联合KN046在HER2阳性（定义为HER2 IHC 3 +或HER2基因扩增）实体瘤患者（pts）中的疗效和安全性。该研究包括3个队列，包括HER2阳性胃癌或胃食管癌(GC/GEJ)、BC和其他实体瘤。患者接受治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。每6周进行一次肿瘤评估。研究的主要终点是ORR和DOR。结果显示：

截至2022年11月10日，共有26例HER2阳性肿瘤患者入组，其中CRC 15例，NSCLC 5例，GBC 4例，RPC 1例，PADC 1例。所有这些患者之前都接受过全身治疗。中位年龄56岁(37 ~ 67岁)。15例(57.7%)PTS有肝转移。92.3%的患者和所有CRC患者之前接受过≥2种治疗。5名(19.2%)和6名(23.1%)患者先前分别接受过抗her2和抗pd -(L)1治疗。所有26例患者均按照RECIST v1.1进行评估。ORR为53.8% (95% CI: 33.4, 73.4)，MOR为6.8个月(95% CI: 2.9, 15.3)。mPFS为5.6个月(95% CI: 2.9, 16.5)， 12个月OS率为80.4% (95% CI: 59.1, 91.4)，中位随访时间为16.6个月。对于15例CRC患者，ORR为53.3% (95% CI: 26.6, 78.7)，MOR为11.7个月(95% CI: 3.2, NE)。mPFS为12.2个月(95% CI: 2.7, NE)， 12个月OS率为80.0% (95% CI: 50.0, 93.1)，中位随访时间为16.0个月。

常见TRAEs为输注相关反应(38.5%)、AST升高(34.6%)、ALT升高(26.9%)、共轭胆红素升高(26.9%)、皮疹升高(26.9%)、贫血(26.9%)和血胆红素升高(26.9%)。他们大多是一年级或二年级的学生。最常见的≥Gr3 TRAEs是结合胆红素升高(7.7%)和AST升高(7.7%)。无治疗相关死亡。

5、百济神州：zanidatamab

Zanidatamab是一种具有新作用机制的HER2 靶向在研双特异性抗体，可靶向HER2 蛋白上两个不重复的抗原表位。Zanidatamab 获FDA 授予快速通道资格、孤儿药资格治疗胃食管腺癌，并在中国获得突破性疗法认定。Zanidatamab 或将成为首个针对胆道肿瘤（BTC）患者的HER2 靶向疗法。

一项2期试验的数据在2023年ESMO乳腺癌年会上公布，这项单臂、开放标签的2期试验招募了18岁以上、临床和影像学上结节阴性的HER2阳性乳腺癌患者，且无已知转移。结果显示，在接受3个周期Zanidatamab治疗的患者中，根据残余癌症负担(RCB)指数，64%的患者获得了pCR或最小残余疾病(RCB-1)。4名患者(36%)达到了pCR，3名(28%)为RCB-1，4名(36%)有中度残留疾病(RCB-2)。

安全性分析显示，Zanidatamab具有可接受的毒性特征，没有导致任何3级或4级TRAEs。常见的1/2级AE包括丙氨酸氨基转移酶升高，天门冬氨酸氨基转移酶升高，疲劳，腹泻，碱性磷酸酶水平升高，高血糖，胃食管反流，贫血，高血压，僵硬，瘙痒症，口腔粘膜炎，月经不调/斑点，皮疹，头痛，耳鸣，厌食，潮热，排泄障碍，鼻出血，和肌肉痉挛。

参考资料

1、房世娣, 毛晓燕. 双特异性抗体的结构及应用研究进展[J]. 微生物学免疫学进展, 2018(2).

2、数据来源：医药魔方

3、公众号：国际肝病、找药宝典、港安健康

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