【话险危夷】右美托咪定用于成人心脏手术的研究：系统回顾、Meta分析和试验序贯分析

心脏手术风险极高，尤其是开胸复杂的心脏手术，加之体外循环，应激反应大，释放大量的儿茶酚胺，炎症反应明显，对血流动力学稳定、心肌氧供需平衡、缺血再灌注等均产生不同程度的影响，甚至引起术后各种并发症，导致气管插管时间和ICU停留时间延长。

而以往很多学者研究发现，通过围术期应用右美托咪定，可有效维持循环稳定，减少阿片类用量，改善心、脑、肾缺血再灌注的损伤，有效降低术后相关并发症。

然而，Poon WH等人最近的研究发现，右美托咪定在成人心脏手术中的作用是不一致的。并进行了系统回顾和meta分析，分析右美托咪定在成人心脏手术中的影响。他们通过Pubmed、EMBASE、Scopus和Cochrane检索MEDLINE数据库，检索了1990年1月1日至2022年3月1日期间的相关随机对照试验。并发表于2023年3月的《Anaesthesia》杂志。

通过使用乔安娜·布里格斯研究所的方法量表来评估研究质量，用GRADE分级方法来确定证据，并评估了其对错误数据的敏感性。他们使用随机效应meta分析来分析主要结局：重症监护时间和气管插管时间。共纳入了6273名参与者，48项试验。研究发现：右美托咪定使重症监护的平均时间(95%CI)缩短了5.0小时(2.2-7.7),p = 0.001，气管插管时间缩短了1.6小时 (0.6-2.7)，p = 0.003。术后谵妄的相对危险度(95%CI)为0.58 (0.43-0.78)，p = 0.001；术后房颤的相对危险度为0.76 (0.61-0.95)，p = 0.015；短期死亡率为0.49 (0.25-0.97)，p = 0.041。右美托咪定对心动过缓和低血压无明显影响。试验序贯分析与初步meta分析一致。对可能的虚假数据进行调整后，右美托咪定将重症监护时间和气管插管的平均时间（95%CI）分别减少到3.6小时（1.8-5.4）和0.8小时（0.2-1.4）。  

总之，围手术期应用右美托咪定缩短了成人心脏手术后重症监护和气管插管的时间，以及成人心脏手术后短期死亡的发生率，对其他并发症却无明显的影响。重症监护时间和气管插管时间的缩短，在临床上可能会被重视，但也可能不会，特别是在对错误数据进行调整之后。

每年大约有100万至200万人接受心脏手术，其中约三分之一患有中风、急性肾损伤和谵妄等主要并发症，并发症与较长的医院护理和医疗费用相关。右美托咪定是一种高度选择性的α2-肾上腺素受体激动剂。由于右美托咪定有利于减少疼痛、谵妄、心律失常和猝死的发生，因此将它用于心脏手术后的治疗。然而，Turan等人最近完成的试验结果表明，右美托咪定对于术后房颤、谵妄、重症监护时间没有显著的影响。所以，我们旨在更新成人心脏手术患者围手术期右美托咪定的系统回顾和meta分析，并进行试验序贯分析。

方法：

他们按照系统评价和meta分析的项目声明，进行了这项预注册审查。通过Pubmed, Embase, Cochrane和Scopus搜索Medline数据库，数据来源于1990年1月1日至2022年3月1日期间。

他们纳入了英文编写的右美托咪定与安慰剂的随机对照试验，即另一种药物治疗或不接受治疗的成人（年龄≥18岁）心脏手术患者，报告了重症监护和气管插管时间。他们排除了重复的报告和参与者子集的报告。两位审稿人（WP和RL）独立筛选了文章，第三位（IY）审稿人提取了预先指定的数据：研究设计、持续时间、地理位置和发表年份；参与者人数及其性别、年龄、发病率和左心室射血分数的汇总指标；手术和麻醉细节；重症监护和气管插管时间；术后谵妄和评估模式，房颤和肾功能情况。同时，评估了试验方法学的质量。第四个作者（KR）解决了冲突问题。他们使用乔安娜·布里格斯研究所的试验方法检查量表来评估研究质量。他们审视了漏斗图，并使用Egger检验来评估小型研究效果，他们使用随机效果修复和填充程序对其进行了校正。他们根据建议、评价、新进展和分级评估组织（GRADE）推荐的方法总结了证据，并使用统计学、卡方检验的s平方值和p值等研究对象之间的差异。

他们使用了基于Freeman–Tukey双反正弦变换的随机效应分析，使用R（https://www.r-project.org）中的“meta”和“dmetar”软件包，来分析重症监护和气管插管时间的平均差异。在未报告的情况下，他们估计了平均值和标准差。次要结果是两组术后并发症的相对发生率：他们使用Clopper–Pearson方法计算95%CI。他们使用TSA v0.9.5.10进行试验序列分析，他们假设α为0.05，幂为80%。他们估计了重症监护时间减少4小时（以及减少8小时和12小时）、插管时间减少2小时、死亡率从3.4%降低到1.7%所需的信息量，并根据meta分析得出的差异对样本量进行了调整。

他们排除了乔安娜·布里格斯研究所评分< 10的研究，作为敏感性分析。他们进行了以下亚组分析：右美托咪定的用药时间（手术前、手术中、手术后、整个围手术期）；是否使用了负荷剂量；手术方式；安慰剂的使用；以及进行试验的区域。他们用10个以上的meta回归分析探讨了异质性或协变量的潜在来源。

作为附加的因果敏感性分析，来评估所纳入数据的准确性，他们根据三个标准的组合，计算了每个试验错误数据的概率：包括错误数据的平均率、统计误差等。

结果：

他们纳入了6273名参与者，共48项试验。将右美托咪定与生理盐水安慰剂进行比较(26项)、与异丙酚(10项)和其他各种药物(12项)进行比较。参与者的平均(SD)年龄为60.6(2.2)岁，男性占比为4050/6273(65%)。

总的来说，右美托咪定平均缩短了重症监护时间（95%CI）为5.0小时（2.2-7.7），p=为0.001（图1），气管带管时间为1.6小时（0.6-2.7），p=值为0.003（图2）。与其他药物相比，没有超过他们的零假设检验阈值（表1）。与生理盐水相比，右美托咪定将重症监护时间平均缩短了5.6小时（1.3-9.8），p=0.01，气管插管时间缩短了1.5小时（0.4-2.6），p=0.008。与其他药物相比，右美托咪定将重症监护时间缩短了3.8小时（1.2–6.4），p=0.004，但未将气管插管持续时间缩短，为2.6小时（-1.2–6.4），p=0.018。与丙泊酚相比，右美托咪定没有缩短重症监护的时间，为23小时（-18至65），p=0.027，但气管插管的持续时间缩短了0.5小时（0.0至1.1），p=0.04。右美托咪定的给药时间与插管期间的维持效应相联系，但与重症监护时间无关（表1）。有更多参与者的试验报告显示，右美托咪定可以减少重症监护时间（表2）。右美托咪定可降低术后房颤、谵妄和死亡率（表3）。右美托咪定也没有增加术后心动过缓或低血压的发生率（表3）。在线辅助信息对次要结果的meta回归和亚组分析进行了总结。试验序列分析支持右美托咪定可减少重症监护时间、气管插管时间和死亡率。

他们将右美托咪定减少重症监护时间的级别列为高级别，将缩短气管插管时间的级别列为中等级别。右美托咪定降低重症监护时间（95%CI）不受乔安娜·布里格斯研究所评分<10排除的影响。乔安娜·布里格斯研究所分数调整后的次要结果详见在线支持信息。

通过他们计算的错误数据概率，对试验结果进行加权，将重症监护的平均时间（95%置信区间）减少到3.6小时（1.8-5.4），将气管插管的平均时间（95%置信区间）减少到0.8小时（0.2-1.4）。

讨论：

他们发现右美托咪定将重症监护和气管插管时间缩短了几个小时，并降低了短期死亡率和其他术后不良事件。

试验序列分析发现，气管插管时间可缩短长达2小时，重症监护时间可缩短长达12小时，后者可能对临床有意义。如果短期死亡率的降低转化为出院后生存率的提高，这将极富有意义，这也可能是未来研究的重点之一。

近期，右美托咪定在成人心脏手术中的系统评价报告了对术后谵妄的不同影响，并且最近的一项大型试验指出了对其没有重要的影响。他们也没有发现其他综述中所报道的，右美托咪定可减少急性肾损伤，可能是由于纳入了更为近期的试验。在他们的系统综述中，大多数试验使用的右美托咪定剂量，比报告发生心动过缓和低血压的试验剂量更小。试验序列分析和主要meta分析之间的一致性增加了他们研究结果的可靠性。他们没有进行独立患者的meta分析，这将增加结果的可靠性。尽管他们的敏感性分析未发现报告的质量水平与右美托咪定效应之间的关系，但一些试验报告了他们的方法并不充分。他们无法调整麻醉方案，这可能因机构而异。尽管如此，基于对照药物的使用，他们的亚组分析并未发现显著的相互作用。他们的小型研究分析，证实了结果的不确定性和重症监护持续时间的关系，尽管对小型研究效果进行了校正，右美托咪定的增强效果仍然显著。

综上所述，围手术期右美托咪定减少了重症监护和气管插管的时间，降低了成人心脏手术后短期死亡的发生率。对可能错误的数据进行调整后，将进一步降低右美托咪定的综合效应，妨碍临床应用，并且出院后的益处也无法明确。

述评：

由于技术的不断更新完善，心脏手术后的死亡率自2000年以来显著下降。然而，术后房颤和谵妄仍然很常见。其中，房颤是心脏手术后最常见的房性心律失常，可能也进一步延长了重症监护时间和住院时间，增加了成本和死亡率。谵妄预示着认知功能下降，心脏手术和体外循环激活交感神经系统并引起全身炎症反应，这两种反应都会促进术后房颤和谵妄的发生。

右美托咪定是一种高度选择性的α2-肾上腺素受体激动剂。由于具有镇静、镇痛、降低心室率，且唤醒能力保持良好，因而可减少疼痛、谵妄、心律失常和猝死的发生，因此将它用于心脏手术后的治疗，并在此前的多年里，得到了不同学者的研究证实。

然而，近几年的研究显示，右美托咪定对房颤、谵妄并没有影响，仅仅是缩短了一定的机械通气时间。在前不久，《古麻今醉》中也有类似文章结论的阐述。而本文，通过系统回顾、Meta分析和试验序贯分析，也总结了相似的结论：围手术期右美托咪定减少了重症监护和气管插管的时间，降低了成人心脏手术后短期死亡的发生率。但并不改善术后房颤、谵妄、急性肾损伤的发生。并且提出：若进行相关数据的调整和校正，右美托咪定的综合效应可能进一步下降。所以，关于右美托咪定在改善成人心脏手术后的并发症方面，需要进一步多中心的研究。

编辑：闫强

述评：闫磊‍

原始文献：

Poon WH, Ling RR, Yang IX, Luo H, Kofidis T, MacLaren G, Tham C, Teoh KLK, Ramanathan K. Dexmedetomidine for adult cardiac surgery: a systematic review, meta-analysis and trial sequential analysis. Anaesthesia. 2023 Mar;78(3):371-380. doi: 10.1111/anae.15947. Epub 2022 Dec 19. PMID: 36535747.

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