柠檬酸盐和吡哆醇治疗肾结石的有效性

肾结石的患病率在所有人群体中都在增加。除了与急性发作相关的发病率外，预防性治疗对于结石病至关重要，结石病可能成为一个长期问题。优化液体摄入和饮食调整等简单干预措施对大多数结石类型有效。然而，如果生活方式的改变不足以降低结石复发的风险，则具有特定代谢异常的患者可能需要药物治疗。柠檬酸盐和/或吡哆醇的治疗可能有助于消除或预防肾结石的复发，特别是当它们由尿酸、草酸钙、磷酸钙或后两者共同组成时。对于鸟粪石结石，通常需要手术方法，乙酰异羟肟酸成为有价值的二线治疗选择。胱氨酸尿症可能需要硫醇结合剂，以及生活方式的改变。成功的治疗可减少结石复发和手术切除结石的需要。

全世界约有5%-15%的人口患有肾结石，目前尚无明确模式，近年来呈上升趋势[1,2]。 在美国，每1个人中至少有11人一生中会经历肾结石[3]。此外，基于种族和性别的易感性存在差异，与亚洲女性相比，白人男性表现出更高的风险。该病的发病率在生命的第三个至第四个十年之间达到高峰，在20岁之前较少[4]。

在过去三十年中，肾结石病的终生患病率已上升至约14%，影响了几个发达国家[5]。这种上升趋势可归因于多种因素，包括饮食和生活方式的改变，肥胖率[6]和糖尿病发病率的上升，农村地区移民导致的城市化以及全球变暖的影响，这可能导致尿液中钙浓度升高，从而促进结石形成[7]。

肾结石的病因是多因素的，受遗传和环境因素的影响。很明显，遗传在单基因疾病（如胱氨酸尿症、登特氏病和原发性高草酸尿症）中起作用[8]，但在特发性结石形成中也起作用[9]，尽管所涉及的基因尚不清楚。饮食在表达形成结石的趋势中起着关键作用[9,10]。

慢性肾病患者的肾结石发病率很高[11,12]。 此外，代谢综合征的所有隐症状，如2型糖尿病、BMI升高、高血压和血脂异常，已被确定为肾结石形成的独立因素[13]。此外，结石形成者与吸烟、高血压、高胆固醇血症和肥胖等多种冠心病危险因素之间存在显著相关性[14]。

在成人中，草酸钙结石比磷酸钙结石更常见。通常，大多数结石的初始病灶包括草酸钙一水合物（whewellite）或二水合物（weddelite），通常辅以磷酸钙（CaP）。约5%-15%的结石为尿酸和鸟粪石，而胱氨酸、磷酸氨镁、蛋白酶抑制剂、1,2-二羟基腺嘌呤（8,2-DHA）和黄嘌呤的结石不到8%[15]。偶尔，麻黄碱、氨苯蝶啶或茚地那韦等不溶性药物也会导致结石形成[16]。了解每种结石类型的具体原因至关重要，因为有些结石与饮食和环境因素有关，而另一些则与特定病理有关（表1).

表1不同结石类型的原因

当尿液中盐的浓度超过饱和点时，就会形成肾结石，饱和点受尿液中的pH值影响。尿酸和胱氨酸结石更可能在酸性尿液中形成（低pH值），而磷酸钙结石更可能在碱性尿液（高pH值）中形成[17]。

当患者被诊断为尿结石时，可以使用几种技术以低风险快速获得结果。微创手术技术不断发展，提供了针对不同病理量身定制的创新方法，从而实现了个性化的治疗选择[18]。重要的是要记住，成功的治疗可以减少结石复发，并且需要通过手术去除结石。

草酸钙结石预防

高钙尿症、高草酸尿症、高尿酸尿症、低枸橼酸尿症和低尿量是草酸钙结石的重要泌尿危险因素[19]。因此，可以通过降低尿钙和草酸浓度、增加尿抑制剂水平（如柠檬酸盐）和增加尿量来预防钙结石[20]。

高钙尿症的代谢原因包括原发性甲状旁腺功能亢进症和慢性酸血症。原发性甲状旁腺功能亢进症伴高钙尿症患者的治疗是甲状旁腺切除术[21]。慢性代谢性酸中毒可通过增加枸橼酸近端活性吸收促进骨骼钙质流失和低枸橼酸尿症，从而导致高钙尿症。枸橼酸钾是预防此类患者结石的有效解决方案。此外，碳酸氢钾也可作为替代药物[22]。

高草酸尿症患者的尿液中草酸盐排泄量大于每天45mg。高钙尿症没有明确的最佳临界点，尿草酸盐排泄也没有明确的最佳临界点。草酸盐排泄即使在高于25mg/d的水平时也会增加结石形成的风险，这在正常范围内[17,23]。

增加草酸盐摄入量可导致尿草酸盐排泄量增加，从而增加肾结石的可能性。尿液测量后，草酸盐排泄减少表明需要限制膳食草酸盐摄入量，作为防止结石形成的预防措施[17,24]。

作为丙氨酸-乙醛酸氨基转移酶（AGT）的辅酶，吡哆醇（维生素B6）增加乙醛酸向甘氨酸而不是草酸盐的转化，用于治疗原发性高钙血症[17,25]。 然而，目前尚无随机对照试验评估吡哆醇预防特发性高草酸尿症患者结石的有效性。在非对照研究中，使用剂量在10-500mg/d之间的吡哆醇被认为可以降低产生草酸钙结石的患者的尿草酸或结石复发率[26-28][28,29]。根据Curhan等人的说法，摄入大量吡哆醇的女性比男性更不容易患结石[30]。

肠道高草酸尿症的特征是90%的膳食草酸盐在小肠中与钙结合，导致90%的草酸盐在粪便中排泄[17]。此外，10%在结肠中吸收并在尿液中排泄。高草酸尿症通常与消化系统疾病有关，如短肠综合征、肠道炎症和减肥手术。在这些情况下，过量的脂肪会与膳食钙结合，导致肠道对游离草酸盐的吸收增加[31]。治疗包括增加水合作用和服用钙补充剂，如柠檬酸盐或碳酸盐，以减少肠道草酸盐的吸收，导致肠腔中的草酸盐沉淀。建议每天三到四次，分次随餐服用 1 至 4 克。肾结石患者更喜欢柠檬酸钙而不是碳酸钙，因为柠檬酸钙在胃酸缺乏时更易溶且更有效[17,32]。

在原发性高草酸尿症中，乙醛酸生物合成的遗传缺陷导致草酸盐生成过多，尿草酸排泄量超过135-270mg/d[17]。原发性高草酸尿症有三种类型，第一种占病例的 90%。在1型中，肝过氧化物酶体丙氨酸的活性降低：乙醛酸氨基转移酶AGT[33,34]。 原发性高草酸尿症的治疗包括每天摄入足够的液体以产生3升尿液，同时使用柠檬酸钾（0.15mg/kg）、口服磷酸盐补充剂（30-40mg/kg正磷酸盐）和氧化镁（500mg/d/m2）来防止草酸钙沉淀[17,35,36]。 对于1型原发性高草酸尿症患者，起始剂量为5mg/kg（如果未观察到缓解，可逐渐调整至20mg/kg）的吡哆醇[17]。约50%的1型患者使用吡哆醇有效，推荐进行3-6个月的试验[25]。

高尿酸尿症患者男性每日排泄尿酸超过800mg，女性每日排泄尿酸超过750mg[37]。这种过量的尿酸排泄通常与草酸钙结石患者的高蛋白饮食有关。高尿酸尿症被认为会降低草酸钙的溶解度，从而导致结石形成[38]。需要注意的是，高尿酸排泄性钙结石患者的尿pH值较高，尿液中尿酸水平较高[39,40]。 一项随机对照试验显示，别嘌呤醇可减少这些患者的钙结石复发，同时发现降低蛋白质摄入量也有益[41]。

低枸橼酸尿症是肾结石形成的另一个重要危险因素。患有这种病症的成人通常排泄量少于320mg/d的枸橼酸盐[17]。在柠檬尿症中，读数低于100mg/d被归类为重度，读数在100-320mg/d之间被归类为中重度[42]。低枸橼酸尿症患者形成含钙肾结石的可能性要高16-63%[43,44]。 伴有低枸橼酸尿症的肾结石的特征是草酸钙和磷酸钙结晶和成核。枸橼酸钾的存在会阻碍这一步[45]。

有多种碱性柠檬酸盐可用于治疗低枸橼酸尿症，枸橼酸钾优于枸橼酸钠，因为它能够增加尿钙排泄[46]。通过柠檬酸盐与钙结合，草酸钙降低到饱和点以下，防止钙晶体形成[47]。为了响应增强的柠檬酸盐清除率，柠檬酸钾代谢产生高碱度。这个过程导致尿液中的柠檬酸盐浓度和pH值增加。解离钙阴离子的增加会降低钙离子的活性，同时降低尿液中的草酸饱和度[45]。因此，正如Prezioso等人所指出的。在“低枸橼酸尿症的饮食治疗”一章中，推荐碱性柠檬酸盐的药用用于治疗低枸橼酸尿症的肾结石并预防其复发[2]。

磷酸钙结石预防

碱性尿液（通常为尿pH>6.0）形成磷酸钙结石，通常是远端肾小管性酸中毒的结果[17]。大多数磷酸钙结石患者无代谢性酸中毒，且不了解其持续呈碱性尿pH值[48]。由磷酸钙组成的结石的存在与更严重的肾脏疾病相关[49,50]。 与草酸钙结石一样，预防措施也类似。

但碱疗应谨慎使用，因为它会影响尿pH值并沉淀磷酸钙晶体[51]。管理磷酸钙结石合并低枸橼酸尿症患者可能具有挑战性。虽然在这种情况下，碱给药可能有助于纠正低枸橼酸尿症，但它也可能导致尿 pH 值升高，增加磷酸钙结石形成的风险。当尿pH值高于6.5且尿枸橼酸盐或尿钙排泄量无明显变化时，建议停止碱治疗[17]。

尿酸结石预防

尿酸结石与多种疾病有关，包括代谢综合征[52]、糖尿病[53,54]、痛风、慢性腹泻病[31]、肥胖[55,56]以及增加组织更新和尿酸产生的恶性肿瘤[17]。在成人中，尿酸结石的形成通常是由于尿酸溶解度降低，而不是高尿酸尿症，使高尿酸度成为主要危险因素。尿酸结石形成者通常在基线时和对酸负荷的反应时存在氨排泄缺陷[57,58]。 从这个意义上说，尿酸结石形成可能是代谢综合征的一种表现[58]。

代谢综合征和糖尿病导致氨生成减少，导致尿pH值降低，从而促进尿酸结石的形成[17]。此外，慢性腹泻会导致碳酸氢盐流失，进一步增加尿液酸度。与痛风类似，持续酸性尿液可导致尿酸结石的形成，这通常是由铵排泄受损引起的[59]。氨合成是由没有糖尿病的个体的胰岛素刺激的。在非糖尿病复发性尿酸结石患者中[58]，胰岛素抵抗与酸性尿排泄倾向有关[52,60]。 在低尿pH条件下，即使排泄速率为600-800mg/d，尿量为1-1.5L，尿酸也可沉淀成结石[17,61]。

尿酸结石形成的治疗通常涉及枸橼酸钾，推荐剂量为60-80meq/d[62]。充足的液体摄入也有助于溶解尿酸。将尿pH值提高至6-6.5可降低尿酸过饱和度，并减少结石复发[58]。然而，在糖尿病患者中，应密切监测血清钾水平以避免高钾血症。如果尿酸排泄升高，建议限制膳食蛋白质[58]。

胱氨酸结石预防

肾和肠氨基酸转运遗传缺陷的患者往往会发生胱氨酸结石[58]。由于肾单位重吸收缺陷，胱氨酸更频繁地在尿液中排泄。胱氨酸有限的溶解度会导致结石形成。诊断后及时开始预防性治疗至关重要，因为胱氨酸结石有可能长得非常大并且经常复发。当患者出现胱氨酸尿症时，其肾功能从早期开始下降[63]，其肾脏病理显示弥漫性间质纤维化和集合管堵塞[58,64]。

通过检查患者的家族史、分析结石或测量尿胱氨酸排泄量，可以诊断胱氨酸尿。健康人每日排泄约30mg胱氨酸，而胱氨酸结石患者每日排泄约400mg[58]。半胱氨酸在碱性尿液中的溶解度增加，尽管在尿液pH值超过7时，它仍然可以在175至360mg / L之间。为了达到平均胱氨酸浓度低于243mg/L（理想目标），根据已知的胱氨酸排泄率，在睡前和全天规定高液体摄入量[58]。以10-20meq/tid的速率添加碱钾，如果尿pH值低于7，可以升高[65]。

鸟粪石预防

含有磷酸铵镁的结石，称为鸟粪石结石，是由分裂尿素的细菌引起的，如克雷伯菌、变形杆菌、假单胞菌和肠球菌。尿素水解释放羟基离子，产生碱性尿液，促进鸟粪石结石的形成[17]。这些结石以其快速生长和鹿角形成而闻名，治疗起来具有挑战性，通常需要专业的泌尿科干预[38,68]。 当由于复杂因素而无法完全去除结石时，使用脲酶抑制剂已被证明可以降低鸟粪石的生长速度。69项随机对照试验表明，在这种情况下，乙酰异羟肟酸可减少结石生长[72-<>]。使用这种药物有副作用，包括头痛、血栓性静脉炎、震颤、恶心和呕吐。没有迹象表明对这种石头进行柠檬酸盐治疗。

结论

管理复发性结石病需要生活方式和药物干预。治疗决策应考虑结石类型和代谢评估，以及任何潜在的合并症。考虑到所有结石都是由尿中结石物质过饱和引起的，目标是减少或消除这种情况。在第一次结石发作后实施预防措施对于预防复发、降低成本和将风险降至最低至关重要。除了液体摄入外，碱性柠檬酸盐和/或吡哆醇也可用于治疗这种情况。鉴于结石病在人群中的患病率不断增加，有必要提高我们对结石病发病机制的理解并扩大我们的治疗选择。

Ene MA, Geavlete PA, Simeanu CE, Bulai CA, Ene CV, Geavlete BF. The effectiveness of citrates and pyridoxine in the treatment of kidney stones. J Med Life. 2023 Jun;16(6):856-861. doi: 10.25122/jml-2023-0234. PMID: 37675156; PMCID: PMC10478649.

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