【米内创新观察】DS8201光环下的本土HER2-ADC如何差异化创新？

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光环加身的DS8201（德曲妥珠单抗）的获批上市，不仅有望通过显著的临床价值优势拉动HER2-ADC市场，也有望激励更多企业入局。在HER2-ADC逐渐成为热门赛道的情况下，哪些入局者能通过差异化创新而后来居上，又能通过生物学独到理解并进行分子结构创新及适应症创新的经验，找到差异化创新的新方向......正吸引着业内越来越多的关注。

神一样的靶点，让HER2-ADC引无数英雄竞折腰

神一般的靶点。HER2不仅激活MAPK、PI3K/Akt、磷脂酶Cγ、PKC、STAT等众多信号通路，从而导致肿瘤细胞不受控制生长而证明其在肿瘤治疗中的重要性，更重要的是，在部分肿瘤如乳腺癌，就算低表达的情况下，其表达量级也达10的五次方，已经相当于其他靶点如TROP-2的高表达量级，这就表明即使在HER2阴性的情况下，HER2-ADC也可能取得非常好的治疗效果。所以，大量企业入局HER2-ADC也就不足为奇了。 国内HER2-ADC市场开启强者对话。恩美曲妥珠单抗自2020年上市以来，市场销售一直乏善可陈，反而荣昌生物的维迪西妥单抗于2021年上市后迅速打开局面，其2022年在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端销售额超过2亿元。今年6月份，第一三共的德曲妥珠单抗在中国获批上市，开启强者市场对话。 2022年中国公立医疗机构终端HER2-ADC竞争格局

来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局

HER2-ADC研发竞争激烈。肿瘤市场庞大的临床未满足需求及HER2-ADC极具前景的市场正吸引大量企业参与开发，据米内网全球新药研发数据库显示，我国除已上市三个HER2-ADC外，处于申报上市阶段的产品有2个，处于Ⅲ期临床阶段的3个，处于Ⅱ期临床阶段的5个，处于Ⅰ期临床阶段的有10个，另外，处于临床前及药物发现阶段的分别为15个和2个。

HER2-ADC在研产品情

来源：米内网全球新药研发数据库

DS8201是否无法超越？

DS8201未必就代表HER2-ADC的最优解。众所周知，ADC由抗体、linker、payload构成，其最优解需要由具有最优解的各组成部分及DAR值决定，在科学永无止境的情况下，最优解可能只有更好，没有最好，这也意味着DS-8201只能代表一个时间段的高度。随着科学探索推进，新标杆的出现将不会令人意外。同时，也给后来者差异化创新带来机会。 DS8201并非没有缺陷。虽然以DS8201代表的第三代ADC通过突破定点偶联技术，提升了DAR值均一性，降低毒副作用并增强疗效，治疗窗口持续扩大。但DS8201的DESTINY-Breast04显示，DS8201组的严重不良反应发生率为27.8%，3级及以上不良事件的发生率为52.6%，尤其是影响较大甚至是致死性的间质性肺炎，提示后来者不仅要关注疗效，安全性也可能将成为重要终点指标。

荣昌生物（维迪西妥单抗）主要走平衡最优模式

独到理解是差异化创新的基础。荣昌生物CEO房健民博士表示，维迪西妥单抗在十几年前就开始开发，那个时候第一三共的DS-8201并没有显山露水，荣昌生物当时更多是考虑不同的瘤种对HER2的表达量有不同，同一个瘤种在不同发展阶段的HER2表达量也不同，而且，不同肿瘤对细胞毒性药物的敏感性也不同。 另一方面，从ADC技术出发，房健民博士认为，一个理想的ADC分子，需要对HER2有高亲和力，linker能让搭载的细胞毒性药物在肿瘤细胞内部高效释放并发挥高效的旁观者效应，DAR值可以让细胞毒性药物在疗效与安全性方面取得最佳平衡。 寻找更优的差异化创新在分子设计的时候已经基本确定。房健民博士表示，结构决定临床价值，在药物发现阶段，在基于药物疗效及安全性平衡的大量研究及筛选后，最终才确定了维迪西妥单抗的分子结构。房博士认为，就抗体性质而言，维迪西妥单抗较曲妥珠单抗更适合做ADC药物，其临床前数据显示具有比曲妥珠单抗更高的HER2亲和力。在细胞毒性药物方面，荣昌生物选用了较为成熟的单甲基奥利司他汀E（MMAE）毒素，具备出色的膜通透性，因此当MMAE在肿瘤细胞内部释放后，可以穿透细胞膜进入相邻细胞从而产生旁杀伤效应。在linker方面，荣昌生物采用的缬氨酸-瓜氨酸连接子具有较高稳定性，只有当药物被胞吞入溶酶体时，才能被组织蛋白酶裂解，从而释放有效载荷（MMAE）杀死肿瘤细胞。在DAR值方面，经过不断优化确定药物－抗体比率为4，不仅能够发挥到强大的癌细胞杀灭作用，并且还有更高的安全性。 差异化创新也体现在适应症策略。房健民博士表示，HER2在乳腺癌、尿路上皮癌及胃癌等瘤种上都有高表达，而尿路上皮癌及胃癌对MMAE比对很多其他细胞毒性药物更敏感，且在申报时尿路上皮癌及胃癌后线治疗基本无药可用，临床未满足需求非常巨大，因此，在各适应症中，维迪西妥单抗先布局中美双报尿路上皮癌及胃癌，并陆续推进其他适应症开发。截至目前，临床研究显示其不仅疗效数据出色，安全性也非常出彩，3级以上不良反应相对DS-8201更少，且未发现明确的肺间质肺炎。 出彩的临床数据不仅支持维迪西妥单抗获批上市，在尿路上皮癌及胃癌后线治疗逐渐向前线治疗推进，还获得了CSCO尿路上皮癌、胃癌的Ⅰ级推荐。

恒瑞医药（SHR-A1811）走的是站在巨人肩膀之上的路子

差异破万“卷”。恒瑞医药副总经理兼全球研发总裁张连山博士表示，医药创新，只有更优解，真正的差异化在于分子设计的差异化，产品组合的差异化，以及临床开发的差异化。虽然第一三共的DS-8201定义了HER2-ADC疗效的新高度，但其仍有可提升空间。因此，恒瑞的SHR-A1811分子设计理念是在取得同样卓越疗效的同时，能进一步“减毒”，其主要思路是降低DAR值，但通过提高毒素的旁观杀伤效应，实现进入人体内总体毒素量的降低。 差异体现在分子结构的巧妙设计。张连山博士表示，SHR-A1811的一个巧妙设计是在linker，通过在毒素与连接子结合处引入一个手性环丙基，没有改变对拓扑异构酶Ⅰ的抑制程度，而是较大程度地提升了毒素的渗透性以增强旁观杀伤，同时形成了一定的空间位阻和屏蔽，增强了连接子的化学稳定性，进一步减小了因毒素的非靶向释放而导致的系统毒性。 在payload方面，SHR-A1811通过一系列的药化设计和筛选，研发出了具有自主知识产权的毒素分子。 SHR-A1811的另一个独到之处是优化载药量值。张连山博士表示，SHR-A1811通过一系列体外活性和体内药效的测试，选择抗体与偶联毒素的比例为6，实现了优秀肿瘤细胞生长抑制能力的同时，较低的载药量往往伴随着更好的安全性。 差异化设计的价值体现在临床价值。张连山博士表示，间质性肺疾病（ILD）是以拓扑异构酶Ⅰ抑制剂为小分子毒素的ADC不可忽视的常见不良反应，给临床药物安全性管理带来了不小的挑战。SHR-A1811具有更低的肺毒性，在接受SHR-A1811治疗的既往多线进展的实体瘤患者中，ILD的发生率仅为3%（2023年AACR公布数据），远低于同类药。此外，与其他采用MMAE、MMAF为毒素的HER2-ADC相比，临床剂量可以提高，避免了由MMAE/MMAF引起的眼毒性和周围神经毒性。前期临床试验数据显示，在HER2阳性乳腺癌、HER2低表达乳腺癌、HER2表达或突变的其他实体瘤，具有显著的抗肿瘤活性。期待正在开展的关键注册试验能验证疗效和安全性方面的更多优势。

康宁杰瑞（JSKN003）走的主要是双HER2-ADC的路子

康宁杰瑞董事长兼总裁徐霆博士表示，在DS-8201已成为ADC“爆款”药物的情况下，后续ADC产品的突破方向至少还有三个：一是如何做到优效低毒，二是在DS-8201反应不佳的适应症上发力，三是解决耐药的问题。由于双抗既能确保更特异性地靶向肿瘤细胞，增加药物的安全性，又可以促进两个靶点的协同内吞，从而提高药效，因此，越来越热的双抗ADC可能成为这三个方向的更优解。同时，抗体、毒素选择以及两者之间诸多的连接方式等探索，将成为后续ADC药物研发的重点。 抗体设计方面，JSKN003选用康宁杰瑞的双抗KN026，KN026利用异二聚体平台技术将曲妥珠单抗和帕妥珠单抗集成到一个分子中，同时靶点HER2蛋白的两个结构域，临床前研究与前期临床结果均显示，KN026优于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联用的效果，而且对HER2中低表达肿瘤也有抑制作用，还可以抑制HER3通过和HER2形成异二聚体产生耐药。另外，JSKN003特异性结合HER2蛋白的两个非重叠表位，不仅增强了靶向性，而且提高了ADC-抗原复合物的内化效率，能更有效的发挥小分子杀伤肿瘤细胞效能。 在连接方面，JSKN003的连接是利用公司自研的糖基定点偶联平台进行，相比于随机偶联，该平台产生的ADC的DAR值均一，具有更优的血清稳定性，大大降低了抗体药物偶联物因为毒素脱落带来的副作用。同时，旁观者杀伤效应更显著： JSKN003通过细胞内吞作用进入胞内形成内含体，经溶酶体释放JSKN003携带的毒素分子杀伤肿瘤细胞，还可以通过细胞膜到达肿瘤微环境，进而进入到相邻的肿瘤细胞上对其产生杀伤作用。 JSKN003正在澳大利亚和中国开展Ⅰ/Ⅱ期临床研究，从目前临床结果可以看出，JSKN003除具备较好的疗效外，没有出现大于3级的AE，也未见血液学毒性。

乐普生物（MRG002）主要走结构优化及联合治疗的路子

对于HER2靶点相关癌症治疗，乐普生物有自己独到见解。乐普生物执行董事兼联席总经理胡朝红博士表示，乐普生物始终瞄准未满足临床需求和未来3-10年的竞争局面，制定策略并适时调整。 胡朝红博士认为，Enhertu虽然在部分适应症疗效亮眼，但也有疗效不佳的适应症，同时，其也存在耐药复发问题，因此，HER2靶点相关疾病依然存在很多亟待攻克的未满足需求问题。另外，肿瘤细胞具有高度异质性且不断突变，只有通过不同作用机制的药物联合治疗（例如ADC联合化疗、其他靶向疗法、抗血管生成、免疫疗法等），及早及时控制肿瘤，才能让其真正成为慢病甚至完全治愈。因此，联合疗法一定是未来的主流，乐普生物自有的ADC和PD-1单抗普特利单抗联合用药的临床研究就走在这个方向上。 据胡博士介绍，MRG002的设计理念是利用岩藻糖化提高型的曲妥珠单抗，通过降低FcgRIII结合来减少潜在的一部分免疫相关不良反应。MRG002的细胞毒素选择了已被证明具有显著疗效的vcMMAE，值得一提的是，目前有相当的研究数据显示，vcMMAE类ADC具有免疫调控作用，为与IO联合用药进一步提升药效的协同效应提供了机理支持。 从目前在BC、GC和UC等多个适应症上积累的临床数据来看，MRG002疗效明显且安全性良好，相比其他几款同类竞品上表现的常见眼部和严重肺部毒性方面，MRG002都较为少见。基于目前HER2靶向ADC的激烈竞争格局和Enhertu（DS-8201）的临床数据和市场布局， 根据乐普生物在临床研究中观察到的MRG002在晚期BC合并肝转移患者人群上展现的显著疗效，以及在晚期UC患者上的优异疗效，乐普将继续在这些适应症上做扎实，并且通过与乐普生物已经获批上市的PD-1单抗普特利单抗联合用药来进一步提升疗效和扩展受益的患者人群。

百奥赛图走的主要是HER2×Trop2-ADC双抗的路子

百奥赛图首席科学官杨毅博士认为，DS-8201的巨大成功为后续ADC药物设计树立了标杆，随着技术和临床实践的进步，相信HER2-ADC仍然具有改善的空间，目前ADC对抗体端的改造还鲜有报道，结合双抗（如靶向HER2/TROP2）或者纳米抗体等形式的抗体端设计，将是未来ADC药物突破的重点方向。另外，随着ADC技术的快速普及，以拓扑异构酶抑制剂类payload为代表的新一代ADC技术会成为未来ADC产品的亮点。 据杨毅博士介绍，通过对文献和数据库研究，百奥赛图发现HER2和TROP2在肿瘤中具有非常强的共表达，特别是在HER2-low肿瘤中，TROP2同时表达的比例非常高。另一方面，从安全性上考虑，HER2与TROP2在正常组织中均表达较低，从设计上避免了TROP2靶点的在靶毒性，因此，HER2和TRO2P也是非常合理的组合。 基于以上思考，百奥赛图对YH012的双抗分子设计和筛选设计了“1+1”的双抗结构技术路线，其双抗骨架由共轻链全人抗体小鼠RenLite产生，是一种单抗结构的双抗，其结构简单、稳定性好，在组成双抗后，YH012与共表达HER2/TROP2的肿瘤细胞结合、内吞及杀伤能力增强，但与HER2或TROP2单/低表达的正常组织的结合、内吞都显著降低，从而实现降低靶向毒性、提高药效的目的。 在linker及payload方面，据杨毅博士介绍，百奥赛图已开发出具有自主知识产权的新型ADC平台BLD1102，该平台使用的payload是新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂BCPT02，具有广谱、强效的肿瘤杀伤能力。独特设计的可裂解linker具有优异亲水特性，赋予ADC如单抗般的亲水性质，极大改善了ADC的理化性质。 据杨毅博士介绍，目前YH012处于临床前阶段，从临床前药效数据来看，YH012在HER2低表达模型中展示出了优异的抗肿瘤活性。HER2-low肿瘤患者人群非常大，且目前治疗选择有限，存在着巨大的未被满足的临床需求，YH012在HER2-low患者人群具有很好的治疗潜力。

新码生物侧重以安全性为导向探索更优的HER2-ADC

新码生物首席科学官夏钢博士表示，ADC药物作用机制并不复杂，但ADC分子的成药性却很难预测，主要是安全性原因，除了部分正常组织也表达HER2带来的靶点相关毒性，还有ADC分子在体内不稳定，脱落或代谢的毒素小分子带来的脱靶毒性。 为了降低ADC分子不稳定带来的毒性，部分ADC公司采用了毒性相对较弱的毒素分子；而新码生物和合作方Ambrx在最初设计抗HER2-ADC时就希望通过专利的非天然氨基酸技术，得到一个在质量方面均一、体内稳定，并且脱落的毒素分子不会进入正常组织带来未知毒性的高效ADC药物。 据夏钢博士介绍，新码生物的ARX788最大特点就是使用了非天然氨基酸定点偶联的方式，实现了在每个抗体分子上稳定连接了两个毒素，均一性好，DAR值稳定。连接子在设计时考虑到了疏水/亲水性的平衡，采用独特的不可裂解连接子，确保毒素分子在通过抗体靶向识别并进入靶向肿瘤细胞之前不会发生脱落，有利于ADC的内吞，最大程度上避免了脱靶毒性。同时，由于非天然氨基酸独特的偶联方式未破坏抗体的天然结构，保留了抗体的天然构象，增加了代谢稳定性，使得其在较低的给药剂量下实现了与其它ADC相似甚至更好的疗效。 在细胞毒素方面，ARX788采用的是MMAF类似物，具有很强的抗肿瘤活性，体内半衰期短，游离毒素体内浓度很低，同时毒素分子不易通过细胞膜，从而进一步实现肿瘤精准杀伤，降低脱靶毒性的目的。 据夏钢博士介绍，已公布的ARX788临床Ⅰ期数据与已上市的其他抗HER2-ADC相比，ARX788的给药剂量显著低于同类药物，分别是T-DM1、DS-8201的1/2和1/4，但疗效相似。另外由于ARX788的体内稳定性和特殊的毒素分子设计，其血液毒性等系统性毒性发生率相对较低。ARX788的两个关键临床Ⅲ期研究正在进行中，分别是针对HER2阳性的晚期乳腺癌和晚期胃癌患者，其中针对HER2阳性的晚期乳腺癌研究在今年上半年的中期分析中达到了试验终点，从临床角度体现了新码生物ADC技术平台的优势。

记者随笔  

对最优解的探索追求即是生物医药创新本质，也是创新的魅力所在。DS8201不是让人仰止的高山，而是阶段性的高度，其成功有其成功的道理，也留下给其他入局者超越的空间，各家参与者都在不断探索对ADC各部件及DAR值的理解，不断探索更优甚至最优分子，并通过数据验证其假设。

随着市场竞争及研发竞争加剧，监管对临床价值要求越来越高，临床对改写诊治指南的要求越来越高，资本市场对满足临床需求的产品竞争力要求越来越高，经过正逐渐过去的寒冬洗礼，研发企业更沉下心深化对生物学基础研究、ADC各部件及DAR值的理解深度，不断探索研究更优及最优，厚积后量变产生质变，更高效低毒的HER2-ADC将更令人期待！

数据来源：米内网数据库注：米内网《中国公立医疗机构药品终端竞争格局》，统计范围是：中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院，不含民营医院、私人诊所、村卫生室；上述销售额均以产品在终端的平均零售价计算。

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