TBM名家专访 | 陈克终教授、张之宏博士：MEDAL研究“科研服务临床、技术驱动进步”

为进一步落实习近平总书记提出的“深化科技体制改革，建立以企业为主体、市场为导向、产学研深度融合的技术创新体系，加强对中小企业创新的支持，促进科技成果转化”这一战略，中国抗癌协会肿瘤标志专委会特设“TBM名家名企专访”栏目，旨在打造肿瘤领域知名专家学者、领军企业智慧交流的平台，围绕团队科研进展、企业前沿技术、行业/产业发展等内容，进行全面深入解读。

TBM名家名企专访第十期，我们邀请北京大学人民医院胸部肿瘤研究所执行所长陈克终教授、燃石医学首席技术官张之宏博士进行专访。

PART-ONE 陈克终教授

Q1、近期，全球首个早期肺癌头对头对比MRD检测策略的前瞻性临床研究在Cancer Cell上发表，作为MEDAL研究的主要设计者，请您介绍一下开展这项研究的初衷是什么？

陈克终教授：MRD，也就是我们临床中所说的分子残留病灶，是当前肿瘤诊疗领域广为关注的一个话题。相比于传统的影像学手段，MRD可以借助其方法学优势带来的高灵敏度帮助临床专家判断患者体内是否存在残留的肿瘤细胞，从而辅助评估根治性治疗后肿瘤患者的复发风险、预后预测等。

但现阶段，MRD临床应用过程中还有一些问题存在。全球实体瘤MRD检测方法多样，临床如何选择MRD技术？MRD检测有哪些应用策略？带着未被解答的问题，我们开展了历时5年的MEDAL系列研究。前期我们在技术维度进行了全球首个甲基化MRD的突破，此次又为临床带来了基于液体活检技术MRD检测策略的临床解决方案。希望通过这项研究让MRD在临床上得以更规范的应用，更好地为后续治疗决策带来参考。  

Q2、本次研究有哪些临床意义和亮点值得关注？ 

陈克终教授：在MEDAL这项前瞻性观察性研究中，我们探索了很多MRD领域的“无人区”，得到了很多创新性的结果： 

1、基于个性化定制的方案(PROPHET方法)的分析显示，在监测50个靶变异体的情况下，癌症信号可以检测到0.001%的稀释度，假阳性率在样本水平上被限制在1%以下；

2、国际上首次建立了结合液体活检信息的肿瘤 TNMB分期方案，优于传统TNM分期的预后预测；  

3、PROPHET检测的预后价值优于其他各类方法，较影像学发现复发的中位提前期为299天。此外，纵向PROPHET监测180天阴性预测值达到99.0%，即将检测频率设定为每6个月时，反复 MRD阴性的患者可被认为具有高可信度的潜在治愈；

4、跟踪非致癌突变(非1类和2类)、亚克隆突变以及对非脱落(non-shedder)患者进行MRD检测同样具有预后价值，并通过基因组分析发现后者较少富集P53通路及转录调控错误，从而证明了 MRD监测的个性化方法的必要性；

5、PROPHET显示了复发后疗效再评估的潜力，并对影像学检查模棱两可的患者具有高度的协诊价值。    

Q3、MEDAL研究提出了TNMB的概念，并用不同研究数据回顾性验证了，请您详细的介绍下这个指标，以及其所能带来的临床意义？

陈克终教授：TNM分期是现今全球医学界最权威，应用最广泛的分期系统，主要通过评估患者原发肿瘤的范围（T），区域淋巴结受累情况（N），远处转移（M）来判断患者预后，并指导标准治疗方案的制定。但在临床应用中，由于肿瘤的动态系统进化和异质性等特征，会发现相同TNM分期的患者在接受相同治疗方案后，可能会出现不同的临床结局。 

在MEDAL中，通过多因素分析发现，由PROPHET确定的基准MRD状态，超越了所有临床变量因素，包括TNM分期和年龄等，可作为独立的预后因素。因此，研究中，前瞻性的将Landmark下MRD状态和经典TNM整合建立了“TNMB”分期，并发现TNMB比TNM分期具有更好的预后预测效能。同时我们通过其他公开队列进行了样本量的扩大验证，也观察到了相似的结果。

因此，随着临床科研的发展和进步，传统的肿瘤分期方案也可能会随之得到补充、调整和不断完善，从而更好地指导临床实践。结合临床与分子两大维度——TNMB分期系统的出现，在临床诊疗实践中具有颠覆性意义，它可以帮助临床以更有效的方法进行分期，更精准地预测早期肺癌患者预后，进而更好地为每一个患者定制个体化治疗方案。  

Q4、MEDAL研究发表后，您团队还有哪些值得期待的MRD临床研究正在开展？您对未来MRD临床应用有哪些展望？

陈克终教授：MRD的临床应用离不开坚实的循证医学证据，基于在MEDAL中的发现，我们已经启动了一个全国性的前瞻性III期随机对照试验，将探索由MRD状态和TNM分期综合指导下的辅助治疗。相信未来，随着更多MRD前瞻性临床研究结果的发布，MRD策略有望突破患者预后分层，实现从疾病复发判断，用药方案制定，及用药周期管理等的贯穿肿瘤患者临床诊疗全程管理，并逐步走上规范化。

PART-TWO 张之宏博士

Q1、MRD检测主要用于经过治疗后，传统影像学（包括 PET/CT）或实验室方法未发现病灶的患者，相较于其他类型的NGS产品开发，对于MRD产品研发，您觉得需要解决哪些挑战，以及从技术维度如何解决这些挑战？

张之宏博士：相比于肿瘤患者用药的场景，早期肿瘤患者释放到血液中的ctDNA含量非常少，几乎是呈现出指数级的降低，而经过根治性治疗后的患者体内残存的肿瘤细胞则更少，ctDNA释放也更低，检测难度堪比“大海捞针”，因此检测灵敏度是MRD检测的最大挑战。MRD检测灵敏度往往需要达到万分位的数量级，才能满足临床所需。 

解决灵敏度问题主要有三大途径，分别是 “增能”、“降噪”和“扩容”。“增能”是提高建库效率，增加测序深度。一般情况下，测序深度越深，灵敏度也就越高。为了实现MRD检测，测序深度通常需要100,000X或更高。“降噪”意味着降低背景噪音。肿瘤的一大特点就是克隆性造血，它会带来大量的生物学噪音，干扰MRD信号的判读。因此，在保障特异性的前提下，通过加入白细胞检测做对照，可有效去除背景噪音，并提高检测灵敏度。

但无论是“增能”还是“降噪”所提升的都是单点检测的灵敏度，而单点检测灵敏度会受到检测的分子数影响，因此其检测下限往往在千分之一左右，很难突破至万分位。这时，我们就需要通过“扩容”，也就是检测更多数量的位点来进一步提升灵敏度。增加检测覆盖的位点数量，一定程度上可提高肿瘤来源突变的检出机率，进而提升MRD检测的灵敏度。

因此，要实现万分位甚至十万分位级的LOD稳定检出，绝不仅仅是从一个方面优化，一定是通过多个维度叠加增效的综合优化。  

Q2、相较于Tumor-agnostic和Tumor-informed固定化策略，您觉得Tumor-informed个性化定制 MRD（PROPHET panel ）最大的优势是哪些？ 

张之宏博士：相比于Tumor-agnostic和Tumor-informed固定化策略，Tumor-informed个性化定制 MRD是“千人千面”的灵敏度远远高于其他两种方法学。

个体化定制MRD panel“PROPHET”首先会对患者的原发肿瘤组织进行全基因组测序，全面了解肿瘤基因的变异情况之后，结合组织的测序结果，为每一位患者定制专属的MRD检测方案。   对于患者来说，这一方法所覆盖的位点更广更精准，能为每一位患者“量体裁衣”，精准选择监控位点。  

而无论是Tumor-agnostic和Tumor-informed固定化策略，都是通过覆盖常见突变位点的大panel进行检测，包含的往往是我们所熟悉的I/II类变异。但从临床实践上看，以及我们这次在MEDAL研究中所看到的，非I/II类变异识别也会对患者的MRD状态产生影响。因此，相较于PROPHET panel，固定化的策略很难兼顾不同肿瘤患者体内个性化的突变信息，导致检测灵敏度相对受限，甚至可能会出现“漏检”的情况。MEDAL研究也进一步证实了这一点，相比于其他两种策略，PROPHET  panel能多检出30例MRD阳性患者，这些患者96.9%PROPHET panel检测到的突变未包含在固定panel中。

同时，正是因为个体化定制Panel针对性强，不需要额外测“冗余”的变异，Panel往往较小，可以做到超高深度测序，又进一步提升了灵敏度。我们在MEDAL研究中也可以看见，基于50个定制化位点设计的PROPHET panel在20 ng DNA投入量、100,000×的原始测序深度的情况下，LOD可达到0.0036%，实现稳定检出十万分位LOD，远超第十八届肺高《MRD共识》要求的0.02%，极大地拓展了LOD检测下限。    

MEDAL研究验证了个体化定制Panel在早期肺癌患者中的检测性能，无论是在术前敏感性，还是患者无病生存期（Disease Free Survival，DFS）预测效能上，个性化定制 MRD Panel均显著优于2种固定化MRD策略，为后续临床MRD技术选择提供了参考。

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