【产麻新谭】椎管内吗啡所致产妇瘙痒的药物预防：系统评价和贝叶斯网状Meta分析

复旦大学附属妇产科医院

椎管内阿片类药物的使用为剖宫产提供了有效的镇痛，然而产妇发生瘙痒的比例可高达85%。增加椎管内吗啡的剂量可以提高镇痛的质量和持续时间，但也与更高的瘙痒发生率和严重程度相关。已发表的研究包含多种干预措施来预防围产期阿片类药物引起的瘙痒，包括但不限于阿片受体激动剂拮抗剂、阿片受体拮抗剂、5-羟色胺受体拮抗剂、多巴胺受体拮抗剂、组胺受体拮抗剂和非甾体抗炎药。目前尚不确定哪种干预措施对于预防椎管内吗啡所致瘙痒最为有效。为了给临床医生提供各干预措施的相对疗效和证据质量，斯华盛顿大学（圣路易）研究人员进行了一项网状meta分析（Network meta-analysis，NMA），评价各种药物预防椎管内吗啡所致剖宫产产妇瘙痒的效果，文章于今年9月在BJA杂志发表[1]。

方法

检索方法

文献检索截止2022年1月。数据库包括PubMed MEDLINE，Web of Science，EBSCO CINAHL，Embase，LILACS以及两个Cochrane数据库：Systematic Reviews 和CENTRAL。检索词包括剖宫产、瘙痒、硬膜外给药、蛛网膜下腔给药以及所有已知或测试过的抗瘙痒药物。在可用时使用受控词汇如MeSH主题词。检索仅限于英文文章。对所有数据库的检索结果进行限定，仅纳入随机对照试验（RCT）。

资格审查

纳入椎管内麻醉下接受剖宫产手术的成年女性患者的RCT。根据现有文献，纳入的干预措施包括静脉/椎管内注射多巴胺受体拮抗剂、GABA受体拮抗剂、组胺受体拮抗剂、毒蕈碱受体拮抗剂、非甾体抗炎药、阿片受体激动剂-拮抗剂、阿片受体拮抗剂、丙泊酚、5-羟色胺受体拮抗剂、类固醇等。试验中使用的单个药物根据其药理作用分配到不同干预措施中。如果一项研究报告了以下任何结局，则将其纳入定量分析：瘙痒的相对发生率，报告疼痛评分或需要补救性镇痛患者严重瘙痒发生率。严重瘙痒的定义依据每项研究而定，40项研究将严重瘙痒定义为患者报告瘙痒难以忍受并需要立即干预。排除了全身麻醉下进行剖宫产的试验、相同药物不同剂量间比较的试验，以及具有相似药理作用机制的药物比较的试验。

结果评估

主要结局指标是瘙痒的发生率。根据报告瘙痒的研究进行汇总，而不考虑瘙痒的严重程度。次要结局指标是需要治疗的严重瘙痒发生率和缓解瘙痒的相关干预措施。40项研究报告了严重瘙痒，在分析中进行合并。由于干预措施包含阿片受体激动剂-拮抗剂，可能导致镇痛不足，研究也评估了疼痛相关结局。

证据质量评估

每项研究的偏倚风险使用RoB2工具由两位作者独立评估。使用CINeMA方法评估证据的整体质量等级。对证据的间接性进行单独评估。间接性是指纳入的研究与研究问题的相关性，它有助于确定纳入的研究在多大程度上解决了当前NMA的问题。根据三个参数的一致性进行评分——受试者、干预措施和结局特征。参数的差异越大，假设的不一致性就越大。

统计分析

使用贝叶斯模型进行分析。采用R软件（Gemtc version0.8–2）通过构建贝叶斯框架和蒙特卡罗马科夫模型进行网状meta分析，本研究的潜在尺度缩减因子（PSRF）<1.05，提示模型收敛度好，可以进行一致性检验。使用偏差信息准则（deviance information criterion，DIC）进行模型选择，若异质性检验I2<50%选用固定效应模型进行，否则选用随机效应模型。结局指标合并效应量选用比值比（OR）及其95%可信区间（CI）表示。计算每个节点/治疗组治疗排名（从最佳到最差）的曲线下面积。进行了亚组分析以解释潜在效应修饰因素的影响，使用R中的Bugsnet包对可用的分类变量进行meta回归。

结果

共检索到4726个结果，删除重复数据后进行标题/摘要筛选，得到75条记录进行全文审查。经过评估，69条记录/研究中的7298名椎管内麻醉下剖宫产、椎管内使用吗啡并接受预防瘙痒干预的受试者数据被用于数据提取。67项研究报告了瘙痒的发生率，其余两项报告了至少一项次要结局。

瘙痒发生率

最终的主要网状图包含了14项干预措施的比较数据。包括：对照/安慰剂、多巴胺受体拮抗剂、椎管内多巴胺受体拮抗剂、GABA受体激动剂、抗组胺药、毒蕈碱受体拮抗剂、非甾体抗炎药、阿片受体激动剂-拮抗剂、椎管内阿片受体拮抗剂、阿片受体拮抗剂、丙泊酚、5-羟色胺受体拮抗剂、类固醇、椎管内类固醇。67项研究的6185名接受椎管内麻醉剖宫产的产妇使用这些干预措施预防瘙痒。

表2总结了NMA对瘙痒发生率的主要发现，包括干预措施与安慰剂相比的相对效应量、预期绝对效应量、优选概率排名曲线(SUCRA)以及每种干预措施的证据质量等级。基于这些结果，判断五类药物“绝对优于”安慰剂：丙泊酚、阿片受体激动剂-拮抗剂（椎管内给药）、阿片受体拮抗剂、阿片受体激动剂-拮抗剂（全身给药）和5-羟色胺受体拮抗剂。

表2瘙痒发生率的网状meta分析（NMA）结果摘要：预防产妇椎管内吗啡所致瘙痒的干预措施的效果、可信区间和证据质量的估计。节点大小对应于治疗组的样本大小/参与者总数（在括号中报告）。连接节点连线为两种干预措施的试验例数，与线的粗细成正比。

干预措施之间的相对疗效（OR）用等级热力表显示（图2）。根据椎管内吗啡的给药途径（鞘内或硬膜外）进行meta回归。每个单元格中的值表示顶部干预措施与左侧干预措施的相对疗效优势比（包含95% CI）。两种给药途径的排名顺序保持不变，但硬膜外使用吗啡的可信区间更宽，因为报告硬膜外吗啡使用的试验数量（17）少于鞘内吗啡（40）。 

图2瘙痒发生率的等级热力表。左下半部分的OR与右上半部分相反。标有双星号（∗∗）的OR的可信区间不包括1（P<0.05）

敏感性分析

针对可能影响有效性的质量参数进行了敏感性分析。在分别排除（a）未将瘙痒作为主要结局指标、（b）在2000年之前发表的研究和（c）具有“高”总体偏倚风险或偏倚风险评分为3的试验后，进行了三次NMA。使用SUCRA分别计算这三个灵敏度分析网中每个干预措施的排名顺序。据估计，丙泊酚最有可能成为最好的药物，三次NMA分别有91%、96%和93%的概率是最好的。

需要治疗的严重瘙痒发生率

评估了需要额外治疗的严重瘙痒的发生率。收集到14项干预措施的4489名严重瘙痒患者的数据。表3总结了NMA对这一结局指标的主要发现。报告了网状图、与安慰剂相比的相对和预期绝对效应量、SUCRA 值以及每种干预措施的证据质量。这些结果提示三种药物类别/药物“绝对优于”安慰剂：椎管内多巴胺受体拮抗剂、全身和椎管内阿片受体激动剂-拮抗剂。

表3NMA严重瘙痒发生率结果摘要：预防产妇椎管内吗啡所致瘙痒的干预措施的效果、可信区间和证据质量的估计。节点大小对应于治疗组的样本大小/参与者总数（在括号中报告）。连接节点连线为两种干预措施的试验例数，与线的粗细成正比。

补救性镇痛的需要

研究试图合并与疼痛相关的结局，因为许多用于预防瘙痒的药物可能直接或间接抑制阿片类药物的镇痛效果。收集了10项干预措施的1763名患者的结果数据。包括：对照/安慰剂、多巴胺受体拮抗剂、GABA受体激动剂、毒蕈碱受体拮抗剂、非甾体抗炎药、椎管内阿片受体拮抗剂、阿片受体拮抗剂、丙泊酚、5-羟色胺受体拮抗剂、椎管内类固醇。丙泊酚与需要补救性镇痛的患者数量最少相关（SUCRA=93.46），排在首位的概率为46.7%。静脉注射多巴胺受体拮抗剂也排名很高（SUCRA=91.11）。静脉注射阿片受体拮抗剂与需要补救性镇痛药的相关性最高。非甾体抗炎药和安慰剂对补救性镇痛的需求相似。发现七种药物类别/药物优于安慰剂：丙泊酚、多巴胺受体拮抗剂、毒蕈碱受体拮抗剂、椎管内阿片受体拮抗剂、5-羟色胺受体拮抗剂、GABA受体激动剂、椎管内类固醇。没有使用椎管内多巴胺受体拮抗剂的研究报告这一结局。

结论

该NMA发现丙泊酚、阿片受体激动剂-拮抗剂（椎管内和全身给药）、阿片受体拮抗剂和5-羟色胺受体拮抗剂可有效降低剖宫产椎管内吗啡导致瘙痒的发生率，需要进一步研究亚催眠剂量丙泊酚的止痒作用。

述评

该综述通过使用更全面更包容的搜索策略，合并大量试验的数据，使NMA得到更新和加强。纳入43项RCT和4704名患者（先前NMA包含23项RCT和2594名患者）。采用CINeMA方法来评估NMA中的证据质量，使读者对估计的偏倚和间接性如何影响证据网络有了更深入的了解。最后使用结果汇总表来呈现网络估计、证据的确定性和预期的绝对效果，有助于对该分析进行适当的解释。该研究共比较了14种不同类别药物在预防椎管内吗啡所致产妇瘙痒发生率的优劣，发现瘙痒的发生率在丙泊酚、阿片受体激动剂-拮抗剂（椎管内和全身给药）、阿片受体拮抗剂和5-羟色胺受体拮抗剂这5种药物类别/药物中明显减少，尽管证据的质量等级仅为低至中等。椎管内和全身性阿片受体激动剂-拮抗剂和椎管内多巴胺受体拮抗剂在降低严重瘙痒发生率方面绝对有效。这与先前Subramani等[2]关于该主题的NMA一致，但Subramani的研究仅发现两类药物（阿片受体激动剂-拮抗剂和5-羟色胺受体拮抗剂）可有效降低剖宫产产妇蛛网膜下腔注射吗啡后瘙痒的发生率。该NMA发现阿片受体拮抗剂和丙泊酚也能有效预防瘙痒。相较Subramani等的NMA，阿片受体拮抗剂相关的RCT新增加了6项，丙泊酚的RCT新增加了一项。分析提供了一个网络点估计，与安慰剂相比瘙痒的发生率降低了91%（Subramani估计降低12%）。有证据表明，丙泊酚能够治疗动物和人类胆汁淤积及全身性和椎管内阿片类药物引起的瘙痒。一项研究的给药策略是首先单次注射10mg，随后24小时内给药30mg，对照组是脂肪乳剂“安慰剂”。Subramani等在NMA中纳入的两项RCT，分别给29名和60名女性使用10mg和20mg丙泊酚。新增加的一项研究纳入115名女性使用0.5mg/kg的丙泊酚（平均剂量32.4mg）。样本量和丙泊酚剂量的增加可能更有利于网状分析的效应量估计，但由于研究的异质性和在不同患者群体中的研究数量有限，置信区间非常宽。尽管它被认为偏倚风险较低，但在解释NMA结果时应考虑这项单一研究的影响，并有必要进一步试验以探索不同剂量丙泊酚的预防效果。该分析主要的局限性是将许多不同的药物基于药理学/受体分组，尽管分组的药物可能表现相当，但不能排除疗效差异的可能性。此外，不同剂量的同一药物被归为一组，因为基于剂量的效应大小定量评估是不可行的。尽管NMA提供了一种重要的方式纳入来自不同干预措施比较的大量直接和间接证据，但这往往以更大的异质性为代价。这可能是由于不同研究人群之间的基线效应修饰因素不同，研究条件的差异以及干预措施管理的差异。因此，可信区间经常重叠，并且仅提供每个结果的概率排名顺序。此外，与任何meta分析一样，该NMA受到纳入试验偏倚估计的限制。在为个体患者选择最佳药物时，每种干预措施的相对安全性是一个关键考虑因素。

李雁楠 编译

黄绍强 审校

参考文献：

[1]Singh PM, Sultan P, O'Carroll J, et al. Pharmacological agents for prevention of pruritus in women undergoing Caesarean delivery with neuraxial morphine: a systematic review and Bayesian network meta-analysis.Br J Anaesth 2023;131(3):556-571.

[2]Subramani Y, Nagappa M, Kumar K, et al.Medications for the prevention of pruritus in women undergoing cesarean delivery with Intrathecal morphine: a systematic review and Bayesian network meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Anesth. 2021; 68:110102.

END

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