Th9分子或许是精准治疗过敏的关键

近期，来自匹兹堡大学(University of Pittsburgh)和美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)的研究人员在Nature Immunology杂志上发表了一篇题为“Dynamic chromatin accessibility licenses STAT5- and STAT6-dependent innate-like function of TH9 cells to promote allergic inflammation”的研究论文，该研究揭示了一种名为Th9的罕见型辅助性T细胞是如何引发过敏性疾病的，研究成果或为治疗Th9水平高的患者的过敏提供新的精准医学方法。

Th9细胞就像是辅助性T细胞大家族中的“坏小子”，只有当免疫系统经历过异常的严重因子风暴时，它们才会突然出现，而且这类细胞的寿命通常不长，这些特性都使得Th9细胞的研究存在诸多困难。Th9 细胞的另一个奇怪之处在于，它们在没有特异性抗原存在的情况下仍能保持功能。当T细胞遇到病毒、细菌或其他病原体时，它们就会被免疫系统启动，进而加速产生一种叫做细胞因子的炎性蛋白，而细胞因子通过JAK-STAT信号通路控制着一系列免疫反应。T细胞“激活”的主要开关，是由T细胞受体（TCR）识别特定的抗原。除了这种特殊的激活形式，还有另一种被称为旁观者激活的开关，该过程不涉及T细胞受体。旁观者的激活通常需要其他类型的危险信号的参与，但Th9细胞真正不同寻常的地方在于，即使没有这些危险信号，它们也能被激活。为了进一步了解Th9细胞如何在过敏反应中被激活，研究团队测量了特应性皮炎患者和健康志愿者的T细胞群体中，由Th9细胞产生的细胞因子IL9。作者发现，来自过敏患者的Th9细胞对旁观者的激活有反应，而来自健康志愿者的Th9细胞则没有该反应。该证据表明，在健康人群中有某种检查点可以阻止Th9细胞的非特异性激活，而在过敏患者中，作者猜想存在某种检查点被破坏的机制，所以即使没有用抗原重新刺激T细胞，Th9细胞也会出现并产生细胞因子。在多数辅助性T细胞中，当抗原与TCR结合时，这种高度特异性的识别过程会向T细胞内部发送信号，并导致T细胞核内的染色质展开，开放编码特定细胞因子的DNA区域，从而启动一系列的免疫反应。当威胁被消除时，就不会有更多的抗原来刺激TCR，细胞就会停止细胞因子的产生。但DNA结构仍将在一定程度上保持开放，这样细胞就可以为可能的再次遭遇做好准备。研究团队发现，Th9细胞存在一种不同的调节方式。这些细胞可被转录因子STAT5和STAT6激活，这些转录因子与IL-9周围的开放区域DNA结合以激活IL-9基因。不过，随着时间的推移IL-9的编码DNA会关闭，进而关闭IL-9的表达。在健康人群中，IL-9的打开和关闭就像是一个检查点，管理着免疫反应的持续状态。但是当这个检查点在过敏者体内被破坏时，IL-9的编码DNA将保持开放，导致IL-9基因的持续表达并驱动过敏性炎症。在Th9驱动的过敏性哮喘小鼠模型中，当研究人员使用tofacitinib阻断JAK-STAT信号通路时，小鼠的过敏性哮喘症状得到了明显的。值得一提的是，这种药物已被批准用于治疗类风湿性关节炎、特应性皮炎和其他炎症性疾病。研究人员分析了过敏性哮喘患者的数据，发现Th9细胞水平较高的患者的STAT5和STAT6相关基因的激活程度更高。这一发现表明，Th9可以作为一种生物标志物用于预测可能对JAK抑制剂有反应的患者，研究成果还将为过敏的精准治疗指明新的途径。

参考文献：Aran Son et al, Dynamic chromatin accessibility licenses STAT5- and STAT6-dependent innate-like function of TH9 cells to promote allergic inflammation, Nature Immunology (2023). DOI: 10.1038/s41590-023-01501-5

来源：BioMedAdv

2023-05-17

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