BMS、Seagen纷纷抢滩，抗体偶联降解剂能否成为偶联药物新风口？

2023年9月14日，百时美施贵宝（“BMS”）举办了2023年研发日活动，系统介绍了研发管线进展和技术平台布局情况，公司终止多款新药，包括TIGIT抗体、CD20/CD47双抗、RIPK1抑制剂、GSPT1分子胶等的同时，宣称将建立覆盖多种药物形式的技术平台，包括变构抑制剂、前抗体、免疫细胞募集双抗、双抗、ADC、AAV和慢病毒基因治疗、分子胶、LDD、抗体偶联分子胶、细胞疗法等。值得注意的是，公司将基于现有的CELMoD分子胶，与ADC药物结合开发一种名为抗体偶联分子胶的全新药物，用于提高血液学/实体肿瘤的疗效和安全性。    

无独有偶，上周Seagen与Nurix 签订一项多年期、多靶点战略合作协议，共同开发抗体偶联降解剂(Degrader-Antibody Conjugates ，DAC)，用于治疗癌症。两家公司将两种强大的癌症靶向技术结合起来，即抗体偶联药物（ADC）和靶向蛋白降解剂（TPD），旨在创造具有新作用机制的药物，提升产品的特异性和抗癌活性。根据协议条款，Nurix 将获得6000 万美元的预付款，并有可能获得高达约 34 亿美元的多个项目的研究、开发、监管和商业里程碑付款；此外，Nurix 将有资格在未来销售中获得中个位数到低两位数的分级特许权使用费，并保留两种合作产品在美国进行利润分享和共同销售的选择权。

一、关于CELMoD分子胶

Cereblon（CRBN）是一种泛素连接酶E3底物受体，是沙利度胺、泊马度胺、来那度胺等药物免疫调节剂的作用靶点，是蛋白降解研究领域的明星分子。CELMoD化合物是cereblon构象的调节剂，能够以一种新的方式攻击癌症，通过与cereblon调节蛋白结合，然后触发关键的癌症驱动蛋白降解。

BMS基于蛋白稳态（Protein Homeostasis）技术平台，开发了多种CELMoD分子胶，包括CC-220（iberdomide）、CC-90009（eragidomide）、CC-92480（mezigdomide）等，用于治疗多发性骨髓瘤治疗、急性髓系白血病等。

BMS在Cereblon靶点的布局

Iberdomide：是一款靶向Ikaros/Aiolos（IKZF1/3）的蛋白降解疗法，属于基于度胺类分子进一步优化产生的分子胶；该药物能够促进对IKZF1/3蛋白的降解，不但提高肿瘤“自杀”的活性，而且刺激效应免疫细胞的增殖。在治疗接受过多种前期治疗的多发性骨髓瘤患者的临床试验中，iberdomide与其它多发性骨髓瘤标准治疗药物联用，已经表现出良好的抗癌活性。

根据2023 ASCO公布的一项1/2期临床研究数据，该试验评估了iberdomide联合第二代蛋白酶体抑制剂carfilzomib及地塞米松，治疗新诊断的适合移植的MM患者的安全性和疗效。初步结果显示，联合治疗方案较为安全，唯一报道的3级治疗相关不良反应（TEAEs）是中性粒细胞减少症。

Eragidomide ：由CC-885优化而来，也是第一个通过合理设计得到的临床分子胶候选药物，可最大程度地降解细胞周期G1到S期的转换1基因（GSPT1），并最大程度地降低Ikaros、Aiolos和其他与毒性相关的新底物的降解。2021年4月，《血液》杂志报道，CC-90009还能杀死急性髓细胞白血病（AML）胚细胞和白血病干细胞。

Mezigdomide ：是一种新型的CELMoD，旨在快速、最大程度地降解Ikaros和Aiolos。体外研究显示，CC-92480在多发性骨髓瘤（MM）细胞系中具有增强的抗增殖和杀肿瘤活性，包括对来那度胺和泊马度胺有抵抗力的细胞，也展现出强大的免疫刺激活性。

二、关于抗体偶联降解剂

带有细胞毒性和有效载荷的ADC不断取得的临床和商业成功基础之上，为了改善其DMPK特性，探索将其与靶向蛋白降解剂偶联。

靶向蛋白降解剂中PROTAC是由E3连接酶配体和目标蛋白配体组成，通过化学接头连接，然后以三元复合物的形式诱导两种蛋白质接近；分子胶没有接头，可以与两种蛋白质中的一种结合，而不能与另一种结合。就TPD而言，分子胶比PROTAC具有显着优势，因为其更加遵守常规小分子的设计原理：与PROTAC相比，分子胶小得多，更容易遵守Lipinski五倍率法则。此外，分子胶也可能比PROTACs具有更简单的构效关系(SAR)，更易于合成。

ADC和DAC的结构组成相似，主要由单克隆抗体、附着位点、连接子和药物组成。只是ADC的载药通常使用单功能小分子，DAC使用PROTACs。

此外，ADC和DAC的最后一个组成成分是有效载荷。ADC通常会释放小分子毒素，而DAC是为PROTAC和分子胶设计的。同样的原理也适用于ADC和DAC：选择性运输毒素或PROTACs，同时最大限度地减少脱靶效应。

虽然ADC所采用的一些策略可用于制备具有生物活性的DAC，但DAC的构建有时必须克服一些其他挑战。与ADC有效载荷的广泛的细胞毒性不同，DAC的降解剂有效载荷通常表现出与特定癌症更有针对性的生物活性。因此，选择用于DAC的抗原不仅必须满足ADC内化和运输标准，它还应该在肿瘤、组织或其他对降解剂靶向的生物途径敏感的细胞上高度表达。由于降解剂有效载荷通常比ADC有效载荷相对较弱的毒性，因此可能需要更高的载量才能产生功能性抗体结合物，往往DAR值要大于4。

2020年初发表于同行评审的文献中的DAC的例子显示，将高效力的、基于VHL连接的针对溴结构域蛋白4(BRD4)的降解剂 (GNE-987)通过新的含二硫键的可切割连接子连接到靶向CLL1抗体上，DAR 值为6。该DAC在单次静脉给药的HL-60和EOL-1急性髓系白血病(AML)异种移植模型中，显示出强大的、剂量依赖的体内抗肿瘤效应。上述结果表明，DAC可以克服PROTAC不理想的PK特性，实现可接受的PROTAC溶酶体稳定性及适当的抗原靶向能力。

1、DAC PROTAC

根据现有的资料，DAC相对于PROTAC分子具有几个潜在的优势：(1)可以在体内递送具有较差物化性质或DMPK特性的降解剂；(2)避免了复杂的配方，这些配方通常是使PROTAC在体内暴露中获得活性所必需的；(3)将感兴趣的PROTAC分子靶向特定的肿瘤或组织。

其次，由于DAC PROTAC通常比ADC的有效载荷更大或更具亲脂性。因此，需要考虑是否需要对PROTAC结构修饰，引入活性位点（但有可能改变PROTAC生理活性）；或利用PROTAC现有官能团（如羟基、酚羟基）并开发新的偶联技术。开发不可裂解基团也需要考虑同样的问题，而溶酶体降解后仍附着在PROTAC分子上的连接基团不得干扰其生物活性。

此外，DAC开发中其他需要解决的问题还包括：（1）PROTAC在溶酶体中的稳定性；（2）PROTAC溶酶体逃逸功能；（3）PROTAC旁观者效应。

2、DAC 分子胶

Orum Therapeutics是一家专注于小分子降解剂的公司，将抗体降解剂偶联物定义为AnDC（Antibody neoDegrader Conjugate），AnDC平台建立在新型靶向蛋白降解剂 (TPD) 的基础上，结合抗体的精确肿瘤细胞递送机制，以产生用于治疗癌症的创新、FIC的细胞特异性 TPD。该公司开发了新的分子胶降解剂有效载荷，通过E3泛素连接酶途径特异性降解癌细胞内的胞内靶蛋白。NeoDegrader与抗体结合，旨在特异性递送至癌细胞并降解细胞内靶蛋白并导致肿瘤细胞死亡。

Orum依托抗体发现、抗体生物偶联、药物化学和基于物理的建模等核心技术构建了TPD²平台。公司声称TPD² 提供独特且差异化的有效载荷作用机制 (MOA)，可以克服现有 ADC 的限制。比如，ADC 需要被细胞表面受体内化，因此受到细胞表面靶标及其表达水平的限制，进而受限于某些适应症。TPD² 药物不受靶点表达水平的限制，因为蛋白质降解剂有效载荷具有催化 MOA 并且可以在细胞内重复使用。

AnDC产品有望摆脱某些PROTAC分子细胞膜穿透差的缺陷，毕竟，分子胶相对于PROTAC更有可能具备穿透细胞膜的能力。

三、抗体偶联降解剂的研究进展

上述提及的Orum在TPD2平台上，利用GSPT1降解剂开发了一款HER2/HER3特异性双靶向的AnDC，拟开发用于HER2 表达的乳腺癌治疗。2022 AACR上，公司公布了ORM-5029的临床前数据，这可能也是抗体降解剂偶联物（AnDC）领域的首个临床前数据。

结果显示：

1）在HER2+细胞系中，ORM-5029显示出10-1000倍的效力优势；

2）在几种体内异种移植模型中，ORM-5029在低至3 mg/kg时观察到强大的疗效；

3）在BT474异种移植模型中，给予单剂量治疗后，ORM-5029的活性优于T-DM1，与T-dxd相当。

4）在不同表达水平的HER2细胞体外活性测试中，ORM-5029也显示出强大的杀伤活性，表现出优于CC-885(GSPT1降解剂)特别是T-Dxd的IC50值。

5）在HER2低表达的人乳腺癌细胞模型中(MDA-MB-453)，单剂量ORM-5029与T-Dxd的表现出相当活性的肿瘤抑制作用。

6）在HCC1569乳腺癌模型中，ORM-5029单剂量3mg/kg同样也可以表现出强大的持续抑制肿瘤增长的潜力，并且GSPT1也显示了剂量依赖性的显著降低。

目前，还有许多其他报道的使用新型连接子以及连接方法和针对其他靶点的mAb用于构建所述的DAC，与大多数已知的细胞毒性ADC(DAR=2到4)相比，这些DAC大多使用了更高的有效载荷(DAR值为6)。

参考资料

1、公司官网

2、公众号：六日行研社、医药魔方、药渡、BiG生物创新社

3、Dragovich P S. Degrader-antibody conjugates[J]. Chemical Society Reviews, 2022, 51(10): 3886-3897.

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