【衡道丨笔记】一种少见的真菌感染

摘要如下：

内容摘要

马尔尼菲篮状菌一概述

1956年在巴斯德研究所，首次从越南野生中华竹鼠（死于感染）的肝脏中分离并命名（马尔尼菲青霉菌）；1959一位实验室研究人员在进行小鼠实验时，意外将真菌接种到自己的手指上，接种部位病灶形成了一个小结节

1984年在我国广西首次报告了8例。

2011年Samson马尔尼菲青霉菌不属于青霉菌属，而是篮状菌属，因此更名为马尔尼菲篮状菌（Talaromyces marneffei，TM）。

生物学特性--温度依赖性双相真菌

菌丝相：25C时，沙保琼脂培养基中生长快速，菌落为菌丝相生长，呈天鹅绒状黄绿或灰绿色具有帚状枝及分生孢子链，2-3天可见红色色素产生（传播性）。

酵母相：37°C时培养，且生长较缓慢，菌落无色素产生，显微镜下呈中间有分隔的圆形到椭圆形的酵母细胞（致病性）。

马尔尼菲篮状菌一命名

流行病学特点

马尔尼菲篮状菌病主要分布于东南亚国家（印度、泰国、越南、印度尼西亚、马来西亚、新加坡）及我国南方地区（广西、广东、云南、香港、台湾等）。在东南亚是位于结核分枝杆菌感染和新型隐球菌感染之后，排名第3的机会性感染疾病。

在泰国HIV感染者中TM的感染率为30%，香港艾滋病患者马尔尼菲篮状菌感染率10%，广州地区24.2%，广西地区15.7%。

竹鼠是马尔尼菲篮状菌的自然宿主。

传播途径：

接触或食用竹鼠是否为致病危险因素尚存有争议目前认为吸入空气中的分生抱子和直接接种是可能的传播方式。

易感人群：人群普遍易感。

668例患者中99.4%的病例发生在中国南部，以广西、广东为主，87.7%的病例发生在艾滋病患者中，3.8%的病例发生在其它免疫抑制患者中，8.5%的病例发生在免疫功能正常者中。

非HIV的高危人群

免疫缺陷病患者（抗INF-V抗体免疫缺陷综合征）；

原发性免疫缺陷：常见于儿童，包括特发性CD4淋巴细胞减少症，感染免疫相关基因如CYBB、CD40L、STAT1/STAT3的GOF突变导致的免疫缺陷；

继发性免疫缺陷因素：自身免疫性疾病使用激素、免疫抑制剂治疗、恶性肿瘤、实体器官或造血干细胞移植等；

其他（糖尿病等）。

马尔尼菲篮状菌病总体死亡率约22%，在非HIV人群中死亡率高于HIV人群。

形态学改变

巨噬细胞充满了许多（20-100）微生物。

在较大的聚集体中，注意到巨噬细胞的坏死灶。无上皮样肉芽肿反应，无中性粒细胞或嗜酸性粒细胞浸润。淋巴样细胞稀少。微生物主要存在于细胞内，呈嗜碱性小球体，直径为2-4微米。大多数小球似乎有一个偏心或中心点。还发现了一些细长的（1-2x3-6pm）和分隔形式。

形态学特征

Histopathology of biopsy samples.

H&E staining showing granuloma withcentral necrosis and concentratedinflammatory cell infiltrations involving foamy macrophages (containinga large number of yeasts), neutrophils (a)(200 x magnification), and lymphocytes (b)(200 xmagnification); Yeasts with positive PAS staining (c) (200 x magnification) and GMS staining (d) (400 x magnification) in macrophages

Scanningelectron microscopy ofthe renal transplantbiopsy. 

Spore-likestructures wereobserved in thecytoplasm of renabiopsy (lndicatedmagnification: A.1.5kx；B.2kx；C.6kx；D.30kx)

实验室检查

真菌培养：

临床上目前公认的金标准是真菌培养。培养时间需要4-5d，有时需长达26d。

涂片检查：

收集患者的血液、骨髓涂片、分泌物和脓液等标本染色，可以直接镜检。常用的染色方法有：瑞氏染色、姬姆萨染色、PAS及六胺银染色等。

组织病理学检查：

HE染色，马尔尼菲篮状菌着色不明显，菌体较多时，巨噬细胞胞质内可见马尔尼菲篮状菌的汇集而成的淡蓝色颗粒，PAS染色见大量红染酵母样细胞，群集，部分中央见横隔。

血清学检查：

B-葡聚糖（G实验）：广泛存在于真菌细胞壁中。

半乳甘露聚糖（Galactomannan，GM）：对马尔尼菲篮状菌感染具有一定的诊断价值，但易与曲霉发生交叉反应。

血清甘露聚糖蛋白（Mp1p）抗原检测：Mp1p分布于马尔尼菲篮状菌细胞壁，以Mp1p为抗原，分别通过间接免疫荧光法和酶联免疫法检测相对应的抗体。

分子生物学检查：主要包括环介导等温扩增、巢式PCR、滚环扩增和荧光定量PCR、宏基因组二代测序技术（mNGS）等。

临床表现

局限型

当患者免疫功能正常时，可表现为局限型，即病原菌仅局限在入侵部位，引起个别器官损伤。多见于皮肤及皮下组织感染，表现为局限型的皮下结节、皮下脓肿或淋巴结肿大。

播散型

播散型病人一般较常见，特别是HIV阳性患者。

病人早期主要表现为反复发热、咳嗽、咳痰、咳血、消瘦、贫血等非典型症状。

因咳嗽、咳痰等临床症状并不典型，而相关影像学和病理学等实验室检查结果特异性不强，使马尔尼菲篮状菌病常被误诊为其他疾病，如肺结核、肺炎、肺癌等，这也是导致该病死亡率高的原因之一。因为马尔尼菲篮状菌主要侵犯宿主的单核-巨噬细胞网状内皮系统，如果感染进一步恶化，它就会经淋巴或血液循环引起全身散播性感染。如淋巴结、肝、脾、肺、皮肤等，就会出现明显的巨噬细胞增生反应，形成结节病灶。皮肤损害是播散型马尔尼菲篮状菌病的特征之一，其中以坏死性丘疹最常见，成为播散型病例最先引起注意的体征。

治疗方法

两性霉素B、伏立康唑、伊曲康唑和泊沙康唑。

氟康唑、阿尼芬净、米卡芬净、卡泊芬净、氟胞嘧啶

1、诱导期：首选两性霉素B脂质体（3~5mg/kg，1次/d）或两性霉素B脱氧胆酸盐（0.7mg/kg，1次/d）静脉输注2周，次选伏立康唑治疗，不推荐伊曲康唑用于诱导治疗。

2、巩固期：伊曲康唑或伏立康唑200mg，2次/d，口服10周。

3、维持期（二级预防）：伊曲康唑200mg，1次/d，口服，直至CD4+T淋巴细胞计数>100/ul且维持≥6个月（同时接受HAART）。部分患者无法耐受两性霉素B，可选用伏立康唑用于初始治疗。

此外，泊沙康唑可能具有较好的抗真菌疗效，尤其是对于合并严重肝肾功能不全患者。

总结

TM好发于在我国好发于南方温热潮湿的地域。

TM是一种温度依赖的双相型深部机会感染性真菌，好发于HIV感染患者或者免疫功能抑制的人群（抗INF-y抗体免疫缺陷综合征）。

人群普遍易感，易被漏诊及误诊。

形态学表现依据患者的免疫力及感染的时间不同表现亦不同

肉芽肿型：干酪样坏死机化性肺炎样化脓和坏死型：疏松的肉芽肿结节，大量中性粒细胞及泡沫样组织细胞聚集，菌体较小，直径1-3微米，常常见深染点状结构，透明隔（建议油镜下观察，在泡沫样组织细胞内容易查找到）

设计：鹏飞

编辑：小约翰

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