【愈见乙肝2023】有肝癌家族史、HBeAg阳性的核苷经治慢乙肝患者经间歇治疗先后获得HBsAg清除和HBeAg清除

黄帅文 华中科技大学同济医学院附属同济医院

指导专家：黄加权 教授

编者按：为了更好提高肝病相关救治水平，总结慢乙肝临床治愈经验，由北京陈菊梅公益基金会主办，中华医学会肝病学分会肝病相关感染协作组提供学术支持，厦门特宝生物工程股份有限公司协办的“愈见乙肝2023慢乙肝临床治愈病例赛”已在全国陆续开展，旨在为肝病感染相关医务工作者搭建学习交流平台，推动我国慢乙肝临床事业的发展。目前已推选出部分优秀的临床治愈病例，我们后期将陆续与大家分享这些临床治愈的成功案例。

慢乙肝患者的治疗通常首先获得完全病毒学抑制，然后获得HBeAg血清学转换，最后获得HBsAg血清学转换。然而，也有部分患者在获得完全病毒学应答及HBsAg血清学转换后，HBeAg仍呈阳性，原因及机制复杂多样，可能来源于HBV基因突变，也可能是形成抗原抗体免疫复合物或其他原因。前期已有研究表明HBsAg清除后停药时HBeAg阴性的患者HBsAg逆转率较低，因此HBsAg清除和HBeAg清除均需要积极追求，以获得最佳的远期获益。本期将与大家分享一例有肝癌家族史、HBeAg阳性的核苷经治慢乙肝患者经基于聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）的间歇治疗先后获得HBsAg清除和HBeAg清除的病例。

病历简介   

患者姓名：刘XX

性别：男

年龄：32岁

既往诉：既往因胆囊结石行胆囊切除术病史

家族史：母亲是慢性乙型肝炎患者，舅舅被诊断为肝癌

现病史：发现乙肝标志物阳性10余年，2017年7月检查提示：HBsAg ＞ 250 IU/mL, HBeAg (+)，HBcAb (+)，HBV DNA 105 IU/mL，遂开始使用ETV进行抗病毒治疗。2018年HBV DNA低于检测下限，后定期随诊。

治疗前检查结果： 

病毒学：HBV DNA: 105 IU/mL; 

血清学：HBsAg ＞ 250 IU/mL; HBsAb (-);  

HBeAg (+); HBeAb (-);

HBcAb (+);

生化学：ALT: 150 U/L;   

其他检查：甲状腺功能、自免肝全套未见异常 

体格检查：未见肝掌、蜘蛛痣，其余无特殊

腹部彩超：肝脏切面形态正常，肝内光点分布不均，脾脏不大

Fibroscan：4.8 kPa

开始治疗时间: 2017年7月

治疗方案

注：ETV 恩替卡韦；PEG IFNα-2b 聚乙二醇干扰素α-2b；

治疗过程

前期治疗

患者于2017年7月检查显示：HBV DNA 105 IU/mL、ALT 150 U/L，故开始使用ETV进行抗病毒治疗。2017年10月检查显示HBsAg 16500 ng/mL、HBeAg 55.22 NcU/mL。2018年HBV DNA低于检测下限。2020年7月HBsAg下降至相对较低水平（1107 ng/mL），HBeAg仍为阳性（10.74 NcU/mL），为追求临床治愈，降低肝癌发生风险，故采用ETV联合PEG IFNα-2b治疗。

后续治疗

以 PEG IFNα-2b +ETV联合治疗为起始周数计算（0周）

HBsAg: 1107 ng/mL; HBsAb (-);

HBeAg: 10.74 NcU/mL;

ALT: 12 U/L;

16周，HBsAg轻微上升，HBeAg下降

HBsAg: 1934 ng/mL; HBsAb (-);

HBeAg: 3.68 NcU/mL;

24周，HBsAg明显下降

HBsAg: 995 ng/mL; HBsAb (-);

HBeAg: 4.23 NcU/mL;

32周，HBsAg下降至极低水平，接近HBsAg清除

HBsAg: 0.57 ng/mL; HBsAb (-);

HBeAg: 3.4 NcU/mL;

36周，获得HBsAg清除，ALT正常，但HBeAg仍为阳性

HBsAg: 0.32 ng/mL; HBsAb (-);

HBeAg: 1.28 NcU/mL;

ALT: 23 U/L;

48周，HBsAb转阳，获得HBsAg血清学转换，HBeAg仍为阳性，出现了非经典的血清学变化，暂停PEG IFNα-2b使用，采用ETV单药治疗

HBsAg: 0.01 ng/mL; HBsAb: 66.01 mIU/mL;

HBeAg: 1.98 NcU/mL;

72周，HBsAb水平呈现下降趋势并转阴，HBeAg仍阳性，再次启动PEG IFNα-2b +ETV联合治疗

HBsAg (-); HBsAb: 9.32 mIU/mL;

HBeAg: 1.21 NcU/mL;

92周，HBsAb转阳、升高至100 mIU/mL以上，HBeAg转阴

HBsAg (-); HBsAb: 142.45 mIU/mL;

HBeAg: 0.2 NcU/mL;

120周，维持HBeAg清除，HBsAb升高至300 mIU/mL以上，停药随访

HBsAg (-); HBsAb: 312.53 mIU/mL;

HBeAg: 0.05 NcU/mL;

指标变化

后续治疗过程中血清学相关指标的变化

参考范围：

HBsAg (-): 0 - 0.5 ng/mL; HBsAb (-): 0 - 10 mIU/mL;

HBeAg (-): 0 - 0.4 NcU/mL;

后续治疗过程中HBsAg和HBsAb的变化

病例总结

该病例是一例30岁以上、有肝癌家族史的“大三阳”男性患者，经ETV抗病毒治疗3年，获得完全病毒学应答，HBsAg显著下降（1107 ng/mL），HBeAg下降至较低水平（10.74 NcU/mL）。为追求临床治愈，降低肝癌发生风险，故采用ETV联合PEG IFNα-2b进行治疗。36周获得HBsAg清除，治疗过程中HBeAg水平同步下降但仍低值阳性；48周HBsAb转阳，获得HBsAg血清学转换，但HBeAg仍为阳性，出现了非经典的血清学变化，暂停PEG IFNα-2b使用，采用ETV单药治疗。ETV单药治疗期间HBsAb水平呈现下降趋势；72周HBsAb转阴，HBeAg仍阳性，再次启动PEG IFNα-2b + ETV联合治疗以维持持久的HBsAg清除不复发。92周HBsAb转阳且HBeAg转阴；巩固治疗28周，维持临床治愈，HBsAb升高至300 mIU/mL以上，对患者起到较好的保护作用，可有效降低患者肝癌发生风险。

总结几点：

HBeAg阳性、HBsAg低水平的核苷经治慢乙肝患者同样可能是干扰素治疗获益的优势人群；

精准个体化治疗是追求更高更好治疗目标的关键手段，本病例采用间歇治疗策略有效维持疗效、工作与生活之间的平衡；

干扰素治疗早期出现HBsAg水平波动并非代表治疗应答不佳，不可轻易停药；

非经典血清学模式的原因评估和干扰素介入的疗效预测值得进一步探索和思考；

“年龄> 30岁”和“肝癌家族史”是肝癌发生的两个独立危险因素，因此，对于HBV DNA阳性的慢乙肝患者，只要年龄> 30岁或有肝癌家族史均需要抗病毒治疗，以降低患者的肝癌发生风险。

医生简介  

黄帅文

华中科技大学同济医学院附属同济医院

内科学（感染病学方向）博士

主要从事慢乙肝及血吸虫肝病领域的临床和基础研究，聚焦乙肝功能性治愈后的临床监测和管理，以及血吸虫肝硬化的免疫调控机制

目前以第一或通讯作者身份发表SCI论文5篇，参与国家级纵向课题2项，参编医学专著1本

专家简介

黄加权 教授

华中科技大学同济医学院附属同济医院

主任医师，博士生导师

感染科科室副主任

现为亚太医学生物免疫学会第二届理事会常务理事、湖北省肝胆疾病学会血液净化专委会主任委员、湖北省医学会感染病学分会常务委员、中国研究型医院学会常委、中华医学会热带与寄生虫学分会委员，武汉市学会肝病学分会副主任委员

擅长以肝纤维化、肝硬化为主要方向涉及各型病毒性肝炎、感染性疾病、寄生虫病等的诊治工作及肝脏肿瘤性疾病的综合治疗，主持及参与相关国家级科研项目多项，发表SCI及核心期刊论文60余篇

主持武汉市科技进步三等奖1项及参与湖北省科技进步二等奖1项，国家发明专利2项

打赏