适用于创伤患者四因子凝血酶原复合物浓缩物---各方观点

致编辑我们对最近的研究表示担忧，该研究表明，早期给予 4 因子凝血酶原复合物浓缩物 (4F-PCC) 对于减少严重创伤患者的 24 小时血液制品消耗量没有显着益处。大量输血的风险。  

首先，重要的是要将 4F-PCC 给药时间视为潜在的重要混杂因素。本研究的结果仅适用于 4F-PCC 的早期给药，不能推广到其他给药方法，例如复苏后后续给药。虽然文章标题提到早期给药，但研究结论似乎缺乏对给药时间点明确描述。  

其次，我们对 2 组患者的基线特征感到担忧，如文章表 1 所示。尽管进行了随机化，但接受 4F-PCC 和安慰剂的患者之间的中位收缩动脉压仍存在一些差异。具体而言，4F-PCC 组的中位收缩动脉血压从入院前的 101 mm Hg 降至入院时的 89 mm Hg，而安慰剂组的中位收缩动脉血压为入院前的 90 mm Hg，入院时。此外，血压的降低可能削弱了4F-PCC组减少输血量的潜在效果。  

第三，我们对本次试验中的患者群体感到担忧。与之前针对创伤性凝血障碍患者的试验相比，院前动脉收缩压低于90mmHg的患者比例较高。这种差异很重要，因为对于休克患者来说，补充容量可能比补充凝血因子更重要。休克还会导致周围血管收缩，这会增加血栓栓塞事件的风险。尽管没有具体证据，但我们推测在基本容量复苏和血压恢复后给予4F-PCC可能是合理的。  

此外，一些 4F-PCC 产品可能含有少量肝素，添加肝素是为了防止凝血蛋白的激活。3因此，有肝素诱导的血小板减少病史的患者禁用 4F-PCC，4并且需要考虑血栓形成的风险和控制出血的益处。此外，目前许多国家批准使用 4F-PCC 的适应症有限。  

JAMA. 2023;330(9):875. doi:10.1001/jama.2023.11665

在回复中，我们感谢致编辑关于 PROCOAG 试验的信。关于 Hsu 博士及其同事关于 4F-PCC 给药时间的评论，我们的研究设计明确指出，早期对应于进入复苏室的一小时内给药。按方案人群在此时间范围内分析患者。  

我们承认两组患者在院前现场存在差异，例如动脉收缩压。然而，入院时未观察到收缩压存在差异。其次，院前测量通常不精确，观察到的差异可以用这种系统性不精确来解释。第三，文中表1所示的院前和入院收缩压之间的差异属于中位数，而不是个体差异。应使用个体数据评估减少的潜在影响。  

关于液体复苏量，两组均根据欧洲指南接受小容量液体复苏，两组之间没有任何差异。对血栓栓塞事件的病理生理学产生任何影响的可能性不大。我们同意，如研究方案所示，含有肝素的 4F-PCC 禁用于已知肝素诱导的血小板减少症的患者。4F-PCC 组中未观察到血小板减少症发生率较高。  

我们同意 Sato 博士及其同事的观点，即临床决策规则（例如 ABC 评分）在现实生活中的预测性能低于其最初描述。ABC 观察到的敏感性与 PROPPR 试验相当。临床格式塔可以优于决策规则，这就是为什么在我们的研究中主治医生的判断力可以凌驾于 ABC 评分之上。  

我们不同意 Sato 及其同事的观点，即纤维蛋白原替代使 4F-PCC 给药无效，因为这些产品不针对凝血级联中的同一步骤。4F-PCC 被认为可以促进凝血酶的产生。然而，我们承认，系统性给予 4F-PCC 与纤维蛋白原联合用药可能会增加凝血酶生成能力未受损的患者的血栓栓塞风险。  

JAMA. 2023;330(9):876. doi:10.1001/jama.2023.11671

致编辑

PROCOAG 试验显示，对于有大量输血风险的创伤患者，给予 4F-PCC 并没有减少 24 小时血液制品的消耗量，这与之前的研究形成鲜明对比，之前的研究表明 4F-PCC 比新鲜冰冻血浆具有益处。我们对这项研究表示担忧。  

首先，本试验中血液消耗量评估（ABC）评分的敏感性约为54%，根据临床需要的ABC评分大于或等于2或小于2的合格输血患者人数计算对于输血，这远低于最初报道的 75% 的敏感性。FAST（创伤超声聚焦评估）扫描是 ABC 评分的组成部分之一，其高度依赖于操作者，这可能导致本研究中 ABC 评分的预测能力较低。之前的回顾性研究4报道称，临床格式塔对大量输血风险预测的敏感性为 66%，未接受大量输血的格式塔阴性创伤患者出现假阴性结果的骨盆出血和血流动力学变化的可能性高出 3 倍。不稳定。因此，在本试验中结合使用 ABC 评分和格式塔似乎不适合筛查，并且可能会因排除有内出血但无外出血的创伤患者而导致分类不足。由于在创伤环境中应优先考虑减少分类不足的患者，因此对于创伤水平最高的中心来说，采用敏感性更高的评分系统似乎是合理的，例如创伤相关严重出血评分。  

其次，与没有凝血功能障碍的患者（33%）相比，接受安慰剂治疗的凝血功能障碍患者（22%）的血栓栓塞事件发生率较低。相比之下，接受 4F-PCC 治疗且患有和不患有凝血病的患者之间或接受 4F-PCC 和安慰剂治疗的无凝血病患者之间的血栓栓塞事件没有差异。这些结果可能表明可能违反方案，例如对接受安慰剂治疗的凝血病患者进行自由液体治疗。  

第三，4F-PCC 的止血作用可能被纤维蛋白原浓缩物所抵消，超过 80% 的试验患者服用了纤维蛋白原浓缩物（文章中的表 1）。在 RETIC 试验中，5 名患有凝血功能障碍的外伤患者从补充纤维蛋白原中获益比施用新鲜冰冻血浆更多。只有 16% 的纤维蛋白原治疗患者接受 4F-PCC 治疗以逆转创伤引起的凝血病，限制4F-PCC 在这些接受纤维蛋白原浓缩物补充剂适当治疗的患者中的作用。  

JAMA. 2023;330(9):875-876. doi:10.1001/jama.2023.11668