一期人工全膝关节置换术治疗晚期活动性膝关节结核

霍首杰1，陈权1，李亦丞1，郭晓斌1，张晓岗1，曹力1, 2, 3 

1. 新疆医科大学第一附属医院关节外科（乌鲁木齐  830054）

2. 新疆地区高发疾病研究教育部重点实验室（新疆医科大学）（乌鲁木齐  830054）

3. 新疆骨科疾病临床医学研究中心（乌鲁木齐  830011）

基金项目：新疆维吾尔自治区重大科技专项项目（2022A03011）

通信作者：曹力，Email: xjbone@sina.com

关键词：膝关节结核；人工全膝关节置换术；抗结核治疗

引用本文： 霍首杰, 陈权, 李亦丞, 等. 一期人工全膝关节置换术治疗晚期活动性膝关节结核. 中国修复重建外科杂志, 2023, 37(9): 1068-1074. doi: 10.7507/1002-1892.202305027

摘要

目的

探讨一期人工全膝关节置换术（total knee arthroplasty，TKA）治疗晚期活动性膝关节结核的临床疗效。

方法

回顾分析2011年1月—2020年12月接受一期TKA 治疗的38例晚期活动性膝关节结核患者临床资料。男20例，女18例；年龄20～84岁，平均52.8岁。身体质量指数17～36 kg/m2，平均23.05 kg/m2。术前C反应蛋白（C reactive protein，CRP）为（23.49±4.72）mg/L，红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）为（45.95±8.82）mm/1 h，美国特种外科医院（HSS）评分为（48.8±9.1）分。术中彻底清除膝关节感染病灶，用3%过氧化氢溶液、0.5%聚维酮碘溶液反复浸泡术区，术中病理检查证实为膝关节结核，术后系统抗结核化疗治疗。记录手术时间、术后住院时间、术后抗结核化疗时间及并发症发生情况；记录并比较手术前后CRP、ESR；摄膝关节正侧位X线片评估假体是否松动、下沉，并判断结核是否复发；采用HSS评分评价膝关节功能。以任意原因导致治疗失败为终点事件，采用Kaplan-Meier生存曲线分析术后假体生存时间。

结果

手术均顺利完成，未发生术中骨折、血管神经损伤及术后下肢深静脉血栓形成等并发症，术后切口均Ⅰ期愈合。手术时间80～135 min，平均102.76 min；术后住院时间5～16 d，平均9.7 d；术后抗结核化疗时间1～18个月，中位时间12个月。38例均获随访，随访时间3～133个月，平均63.7个月。末次随访时，CRP为（4.88±1.24）mg/L、ESR为（13.00±2.97）mm/1 h，均较术前明显下降（t=20.647，P<0.001；t=20.886，P<0.001）。随访期间3例结核复发（7.89%），2例于术后1、2个月自行停用抗结核化疗导致结核复发，其中1例经清创保留假体及抗结核化疗12个月后治愈，1例继续口服抗结核药物12个月后治愈；1例术后2个月结核复发合并混合感染（杰氏棒状杆菌），行清创术后感染未控制，最终行大腿截断术。除感染复发患者外，余均未见假体松动、假体周围骨折及假体周围感染等并发症。末次随访时膝关节HSS评分为（86.8±4.8）分，膝关节功能较术前明显改善（t=−31.198，P<0.001）。假体生存时间（122.57±5.77）个月 ［95%CI（111.25，133.88）个月］，10年生存率92.1%。

结论

一期TKA联合术后抗结核化疗治疗晚期活动性膝关节结核可获得满意的感染控制和关节功能。

正文

膝关节是除脊柱及髋关节之外最常见的结核好发部位，约占骨关节结核的10%[1]。由于早期缺乏特异性临床表现，膝关节结核在明确诊断时已达到晚期状态，即伴有关节间隙狭窄或消失以及严重骨质破坏，导致关节功能缺失，甚至致残，严重影响患者生活质量[2-3]。

晚期活动性膝关节结核往往需要手术治疗，术式主要包括关节融合术、关节切除成形术以及人工全膝关节置换术（total knee arthroplasty，TKA）。前两种术式虽然可有效缓解疼痛和控制感染，但以牺牲关节功能为代价，严重降低了患者生活质量。TKA不仅具有传统术式优势，还可以极大程度改善关节功能，患者远期预后良好[2-5]。随着对结核分枝杆菌生物特性的研究深入以及抗结核药物联合化疗的使用，一期TKA联合术后抗结核化疗成为一种抗结核治疗术式。但临床对围术期抗结核化疗时间仍有争议。部分学者认为术前需要长期抗结核化疗，但也有学者认为术中彻底清除感染病灶才是关键[3]。此外，一期TKA治疗活动性膝关节结核中、远期疗效鲜有报道。尽管有研究结果提示TKA治疗能取得理想感染控制率，但该研究存在病例数少、随访时间短、证据等级低等局限性[4]，限制了该治疗方式的应用与推广。

为此，本研究回顾性分析2011年1月—2020年12月于新疆医科大学第一附属医院关节外科因晚期活动性膝关节结核行一期TKA联合术后抗结核化疗患者临床资料，旨在探讨该治疗方式治疗晚期活动性膝关节结核的可行性及疗效。报告如下。

1、临 床 资 料

1.1患者选择标准

纳入标准：① 患者病史、临床表现、影像学资料符合膝关节结核临床诊断标准，影像学检查提示关节周围骨质疏松、关节骨质破坏、关节间隙变窄；② 一期病灶清除+TKA联合术后抗结核化疗；③ 经术中病理活检确诊为结核分枝杆菌感染，血清C反应蛋白（C reactive protein，CRP）、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）异常；④ 无手术禁忌证。

排除标准：① 患者临床资料不全；② 合并自身免疫缺陷、恶性肿瘤等疾病；③ 膝关节周围软组织条件差，存在混合感染者；④ 就诊时身体其他器官患有活动性结核或伴有低热、盗汗等全身症状者；⑤ 处于结核静止期。

2011年1月—2020年12月共38例患者符合选择标准纳入研究。

1.2一般资料

本组男20例，女18例；年龄20～84岁，平均52.8岁。身体质量指数17～36 kg/m2，平均23.05 kg/m2。患者因膝关节不同程度功能缺失均不能正常行走，其中9例跛行步态，20例需拄拐杖行走，9例需轮椅活动。患者入院时均存在膝关节不同程度疼痛、畸形，屈伸功能受限；2例膝关节周围存在窦道，9例曾于外院接受抗结核化疗，7例曾行病灶清除术。术前CRP为（23.49±4.72）mg/L，ESR为（45.95±8.82）mm/1 h，均高于正常值；关节液细菌培养结果均为阴性。17例患者（57.89%）合并基础疾病，包括低蛋白血症7例、贫血4例、2型糖尿病4例、高血压4例、慢性阻塞性肺疾病1例、冠状动脉粥样硬化性心脏病1例。27例患者接受结核杆菌T细胞斑点实验（T-STOP.TB）（Oxford Immunotec，美国）检查，其中阳性22例、阴性5例。术前美国特种外科医院（HSS）评分为（48.8±9.1）分。

1.3治疗方法

1.3.1术前准备

常规行关节腔穿刺抽液送检细菌培养，以排除混合菌感染。术前30 min静脉滴注头孢菌素类抗生素预防感染。术前积极纠正贫血及低蛋白血症，以提高患者手术耐受性。术前完善X线片、CT及MRI等影像学检查，检查关节软组织和骨质受累程度，明确病灶范围。若因广泛的关节周围脓肿而无法彻底清除感染组织，应考虑一期先行清创关节成形术和放置间隔垫，给予充分抗结核或药物化疗后，二期再行TKA。

1.3.2手术方法

① 物理清创：所有手术均由同一位高年资医生主刀完成。患者于持续硬膜外麻醉下取仰卧位，术中均使用止血带。行膝关节正中切口，沿髌骨内侧缘切开关节囊，充分暴露病变区域，彻底清除增生病变滑膜、炎症肉芽组织、死骨、干酪样坏死组织及脓液，切除残余半月板及交叉韧带。显露膝关节囊后方，充分清除关节囊后方脓性分泌物及结核病灶，直至露出淡红色正常肌肉组织。切除的病灶组织常规送病理检查和抗酸杆菌培养。

② 化学清创：交替使用3～6 L生理盐水、3%（30 g/L）过氧化氢溶液、0.5%（5 g/L）聚维酮碘溶液反复冲洗术区，用聚维酮碘溶液浸泡整个术区至少15 min，确保覆盖整个感染区域。聚维酮碘溶液浸泡期间重新消毒术区及更换手术器械、所有手术人员更换手术衣及手套，术区重新铺单后准备行TKA。

③ 假体植入：再次使用过氧化氢溶液、聚维酮碘溶液冲洗关节腔，若见股骨、胫骨及髌骨周围骨赘及游离体则予以清除，截骨时避免术中骨折及损伤周围血管、神经。安装假体试模并测试稳定后，再次生理盐水彻底冲洗，胫骨及股骨髓腔内各撒入0.225 g利福平粉剂，依标准步骤安装假体。生理盐水彻底冲洗关节腔，无活动性出血后局部撒入0.450 g利福平粉剂，关节腔周围封闭镇痛处理，常规留置1根引流管，夹闭引流管后逐层关闭切口，加压包扎。本组膝关节假体系统采用美国Smith & Nephew公司的GENESIS Ⅱ PS型假体 17例、Journey Ⅱ BCS型假体1例；美国Zimmer Biomet公司的NEXGEN LPS-FLEX型假体10例、LEGION型假体 1例、NEXGEN LCCK型假体 2例、NEXGEN RHK旋转铰链膝假体系统1例；山东威高骨科材料股份有限公司海星膝关节系统6例。其中4例应用延长杆增加稳定性，1例应用骨小梁胫骨填充块Cone（Zimmer Biomet公司，美国）填补骨缺损。

1.4术后处理

术后24 h内患肢加压包扎，间断冷敷，引流量<100 mL/d时拔除引流管；患者麻醉清醒后即可卧床行患肢锻炼，使用踝泵运动预防下肢深静脉血栓形成，术后1～2 d可拄拐负重下地行走，建议患者拄双拐或采用助行器至少3个月。规律复查血常规、电解质、CRP、ESR、肝肾功能等指标，必要时给予输注人血白蛋白、输血对症支持治疗。

术后常规四联抗结核药物（异烟肼0.3 g/d、利福平0.45 g/d、乙胺丁醇片0.75 g/d，吡嗪酰胺片0.75 g/d）化疗9～12个月。出院后定期复查，若全身情况良好、局部症状消失，同时复查CRP、ESR结果持续6个月以上正常，可考虑停药，否则继续用药至术后12个月；若出现耐药或严重不良反应，及时复查以调整用药方案。

1.5疗效评价指标

记录手术时间、术后住院时间、术后抗结核化疗时间及并发症发生情况。术后1、3、6、12个月及之后每年定期随访，记录并比较手术前后CRP、ESR；摄膝关节正侧位X线片评估假体是否松动、下沉，并判断结核是否复发；采用HSS评分评价膝关节功能。

1.6统计学方法

采用SPSS26.0统计软件进行分析。计量资料经Q-Q图正态性检验，均符合正态分布，数据以均数±标准差表示，手术前后比较采用配对t检验；检验水准取双侧α=0.05。以任意原因导致治疗失败为终点事件，采用Kaplan-Meier生存曲线分析术后假体生存时间。

2、结果

本组手术均顺利完成，未发生术中骨折、血管神经损伤及术后下肢深静脉血栓形成等并发症，术后切口均Ⅰ期愈合。手术时间80～135 min，平均102.76 min；术后住院时间5～16 d，平均9.7 d；术后抗结核化疗时间1～18个月，中位时间12个月。1例术中输注悬浮红细胞2 U，其余患者均未术中输血。所有患者术后组织病理检查均为阳性，伴有结核性肉芽肿符合结核病理诊断。38例均获随访，随访时间3～133个月，平均63.7个月。末次随访时，CRP为（4.88±1.24）mg/L、ESR为（13.00±2.97）mm/1 h，均较术前明显下降，差异有统计学意义（t=20.647，P<0.001；t=20.886，P<0.001）。

随访期间3例结核复发（7.89%），感染控制率为92.11%。其中1例为术后2个月因口服抗结核药物出现皮肤瘙痒，自行停用抗结核化疗药物，3个月后复查CRP、ESR升高考虑膝关节结核感染复发，经清创保留假体及抗结核化疗12个月后治愈，术后病理检查结果提示纤维素样坏死伴肉芽肿形成。1例术后口服抗结核药物1个月后因肝功能减退自行停药，之后出现膝关节疼痛、肿胀，间断低热后出现膝关节切口渗液，复查ESR、CRP升高，考虑停药后膝关节结核感染复发，膝关节X线片示假体位置良好，改用口服左氧氟沙星片联合吡嗪酰胺片、乙胺丁醇片继续抗结核化疗治疗12个月后治愈。1例术后4个月结核感染复发同时合并混合感染（杰氏棒状杆菌），基础状况差，行清创术后仍无法控制感染，最终行截肢术，2个月后因其他原因死亡。

除感染复发患者外，余均未见假体松动、假体周围骨折及假体周围感染等并发症。末次随访时膝关节HSS评分为（86.8±4.8）分，膝关节功能较术前明显改善，差异有统计学意义（t=−31.198，P<0.001）。本组假体生存时间（122.57±5.77）个月［95%CI（111.25，133.88）个月］，10年生存率92.1%。见图1、2。

图 1 患者，女，56岁，左膝晚期活动性膝关节结核 a、b. 术前膝关节正侧位X 线片示膝关节间隙狭窄、骨质破坏；c. 术中见明显病变滑膜增生、结核坏死病灶；d、e. 术后1 d膝关正侧位X线片示假体位置良好；f、g. 术后29个月膝关节正侧位X线片示假体位置良好，未见明显松动移位；h. 病理检查示典型肉芽肿性改变伴大量干酪样坏死组织（HE×200）

图 2 假体Kaplan-Meier生存曲线

3、讨论

3.1行一期TKA的决定因素

既往观点认为细菌在假体表面黏附形成细菌生物膜的特性是造成TKA术后假体周围感染的主要原因，而感染性关节炎被认为是一期TKA的禁忌证。然而已有研究证明了一期TKA治疗活动性膝关节结核的可行性[6]。一方面，在一项体外研究中通过比较结核分枝杆菌和表皮葡萄球菌的黏附及生物膜特性，发现结核分枝杆菌具有不同的生物学和行为学特征，其繁殖速度较一般致病菌慢，活力差，很少黏附于钴铬钼合金及钛合金表面形成生物膜，这是选择一期TKA的重要因素[7-9]。另一方面，对于晚期活动性膝关节结核患者的治疗，传统手术方式虽然可以有效缓解疼痛、控制结核病灶，但膝关节功能并不理想，对患者术后日常生活造成极大负担[10-11]。相反，一期TKA不但可以控制感染，还能重建膝关节功能，避免了以往传统手术关节功能不理想等问题，同时减少了住院时间，对节约医疗成本及提升患者生活质量具有重要意义[3-5]。

3.2术前抗结核化疗的必要性

目前，晚期活动性膝关节结核围术期抗结核化疗的选择仍存在争议，尤其是术前抗结核化疗药物的应用。有关活动性膝关节结核治疗的研究中病例数较少，结论可能缺乏说服力[4-6]。大部分研究[5，9]提倡术前抗结核化疗，特别是高炎症生物标志物（ESR和CRP）患者，通过术前抗结核化疗缓解患者全身中毒症状及降低ESR水平后再行TKA，以降低术后结核复发风险。一些学者认为存在活动性感染的患者术前应进行1～4周甚至3个月抗结核化疗[6，9-12]。Neogi等[9]认为所有患者术前至少应进行4周抗结核化疗，可使病变趋于稳定。然而，有学者在术前未行抗结核化疗的前提下行TKA也取得成功[13]。Öztürkmen等[3]认为由于细菌形成的病灶造成结核感染持续存在，彻底清除感染组织比术前长期化疗更有效。我们认为，结核杆菌很少黏附于假体表面形成生物膜，更易受到抗结核化疗的影响。另一方面，晚期骨关节结核是消耗性疾病，并且结核病灶一直存在，即使接受抗结核化疗治疗，ESR也不会迅速下降，长期等待只会加重关节畸形，从而影响手术质量[14]。

许多学者认为ESR水平意味着结核性关节炎的活动状态，在活动性结核病中ESR水平高于正常，而在陈旧性及静止期则处于正常状态[6，15]；但也有文献指出ESR水平不能反映结核病的活动性，即使ESR较高也应积极进行TKA[6，16]。Habaxi等[17]的研究中8例患者未伴有低热、盗汗等全身症状，术前应用抗结核化疗治疗2～4周后采用一期TKA治疗，仅1例患者复发。本研究患者与Habaxi等研究纳入的患者特征相似，但我们未给予术前抗结核化疗，而是在完善术前准备前提下尽早行一期TKA，感染控制率为92.11%，与多数研究相似[4，18-19]。我们认为对于只有局部症状的患者，尽早彻底清除感染病灶以及术后规律抗结核化疗才是关键；但对于低热、盗汗等全身结核中毒症状明显患者，仍考虑先行2～4周术前抗结核化疗，待全身症状好转后再行手术治疗。

3.3化学清创的作用

化学清创在一期TKA中至关重要，本组选取3%（30 g/L）过氧化氢溶液、0.5%（5 g/L）聚维酮碘溶液组合冲洗术区进行局部杀菌处理。相比于抗菌剂，杀菌剂的功效对于病原微生物的种类是无选择性的，并且不存在产生耐药菌株的风险[20-21]。过氧化氢在体外显示出广泛的抗菌功效，通过产生羟基自由基使DNA、蛋白质和脂质变性，导致细菌和真菌细胞死亡[22]。其优势在于：首先，其在宿主组织中自然存在，参与先天的免疫炎症反应以及分解成无毒副产物，对宿主无损害[23]。其次，过氧化氢的泡沫有助于清创并且不影响骨水泥界面或金属植入的强度[22]。除了杀菌活性，多项体外研究表明过氧化氢显著降低了细菌生物膜密度[24]。Glynn等[25]发现暴露于含过氧化氢培养基中的细菌通过诱导轻度氧化应激，使其代表生物膜形成能力的相关转录产物减少3倍以上，导致生物膜形成明显减少。

聚维酮碘溶液已被证明具有广谱杀菌活性，对人体的毒性或副作用最小，它是一种由聚乙烯吡咯烷酮和1%有效碘经反应生成的聚维酮碘复合物，会逐渐释放杀伤微生物的游离碘，对细菌（包括结核）、病毒、真菌、原虫和芽孢都有效[26]。van Meurs等[21]通过比较5种抗菌溶液的杀菌能力和细胞毒性，发现稀释的聚维酮碘在维持宿主细胞活力同时可以提供最佳杀菌能力。Brown等[27]发现与使用生理盐水相比，在TKA中加入聚维酮碘溶液冲洗关节腔，术后感染率从0.97%下降到0.15%；Chundamala等[28]发现在术中使用聚维酮碘溶液冲洗术区预防感染明显比生理盐水或不冲洗等措施更有效。Rikimaru等[29]在一项以研究多种抗菌剂对分枝杆菌抑菌性有效性为目的研究中发现，聚维酮碘在一定时间内对于分枝杆菌（包括结核分枝杆菌）的杀死率达99.99%以上。此外，在其另一项研究中也证明了聚维酮碘溶液对耐多药结核杆菌和标准菌株的杀菌活性并无差异[30]。基于以上方法，我们通过术中使用过氧化氢溶液及聚维酮碘溶液冲洗关节腔治疗活动性膝关节结核，取得了较好疗效；同时我们也将此方法用于假体周围感染的术中清创治疗。

3.4术后抗结核化疗

术后抗结核化疗对于控制残余病灶至关重要。“早期、足量、联合、全程、规律”的肺结核治疗原则也同样适用于膝关节结核的治疗。尽管对术后抗结核化疗已达成共识，但对于持续时间仍有争议。美国疾控中心建议对骨关节结核患者进行6～9个月抗结核化疗治疗；但也有学者认为由于人工膝关节假体周围血运少、结核分枝杆菌生长缓慢，短疗程治疗可能难以彻底杀灭残余的结核分枝杆菌，术后抗结核化疗不应少于12个月，对于ESR仍较高者可延长至18个月[18]。黄迅悟等[19]报道对一期人工全髋关节置换术治疗的28例晚期活动性髋关节结核患者，术后行抗结核化疗18个月，1例复发。Wang等[31]报道对一期人工全髋关节置换术治疗的8例晚期活动性髋关节结核患者，术后抗结核化疗6个月，末次随访时无病例复发。我们的经验是术后通常使用抗结核药物9～12个月，根据ESR、CRP变化决定停药时机，若连续6个月以上正常，则可考虑停药。本组术后抗结核化疗持续时间中位数为12个月，短于大多数研究的用药时间，但复发率相似。我们认为可能与以下两个因素有关：① 清创程度。术中是否彻底清创具有主观性，高质量的物理及化学清创对手术成功具有关键性作用。我们对于彻底清创的定义为：广泛清除增生病变滑膜、炎症肉芽组织、死骨、干酪样坏死组织及脓液，直至显露正常的淡红色肌肉组织。另外，联合化学杀菌剂过氧化氢及聚维酮碘溶液反复冲洗、浸泡术区，更好地清除肉眼无法察觉的缝隙。② 局部应用抗结核药物。在胫骨、股骨髓腔以及关节腔局部撒入利福平粉末，提高局部抗结核药物浓度，以致彻底消灭残余病灶。本研究中2例患者均因短期内自行停用抗结核药物最终导致感染复发。由此可见，术后辅助抗结核化疗必不可少。

3.5研究缺陷与不足

本研究为回顾性研究且缺乏对照组，临床资料可能存在偏倚，患者的诊断标准、手术方式、术后康复管理未实现标准化。此外，本研究纳入病例数少，临床疗效评估需要进一步增加病例数量及延长随访时间明确。

综上述，对于晚期活动性膝关节结核患者，在掌握一定适应证的基础上不给予术前抗结核化疗而行一期病灶清除TKA可行，相较于其他治疗方法具有一定优势，可控制感染、缓解疼痛、明显改善患者膝关节功能且复发风险低。术中是否彻底清除感染病灶以及术后能否全程规律抗结核化疗是治疗感染及防止结核复发的关键。

通信作者

曹力，主任医师，教授，博士研究生导师，现任新疆医科大学第一附属医院骨科中心主任。擅长骨与关节疾病诊疗研究。国务院特殊津贴专家、新疆维吾尔自治区“天山英才”领军人物、新疆维吾尔自治区有突出贡献专家、国家卫生计生有突出贡献中青年专家、人民日报“国之名医·卓越建树”称号获得者、新疆维吾尔自治区第八次民族团结进步模范个人、白求恩精神研究会第五届“白求恩式好医生”。现任中国医师协会骨科医师分会副会长、中华医学会骨科分会关节外科学组副组长、中国医师协会骨科医师分会第五届委员会膝关节学组组长及关节外科学组副组长、中国医师协会毕业后医学教育骨科专业委员会副主任委员等。

第一作者

霍首杰，硕士研究生，新疆医科大学第一附属医院骨科专业在读研究生，主要从事骨与关节疾病、人工关节置换等方面的研究。

参考文献：略