2023 WCLC | 1+1>2？靶向联合能否突破单药疗效极限

肿瘤治疗方法包含传统的放疗、化疗，和近几年大热的免疫、靶向治疗、抗血管治疗等等。面临众多先进方案，患者究竟该选择单药还是联合？1+1联合方案能否达到>2的效果？以往免疫治疗的联合方案取得了而很好的疗效，无论是联合化疗、放疗还是抗血管生成药物。但对于靶向治疗，以常见的EGFR为例，目前标准的一线治疗仍然是靶向单药。今年的WCLC，让我们看到了一些精要的靶向联合疗法，下面带大家一起看一下吧~

1. 奥希替尼联合化疗

FLAURA2是一项全球性的开放标签试验，将557名EGFR突变晚期NSCLC患者随机分配到一线奥希替尼加铂培美曲塞或单独使用奥希替尼组。与单独使用奥希替尼相比，分配到奥希替尼加化疗组的患者的中位PFS改善了8.8个月。联合治疗的中位PFS为25.5个月，而单药治疗为16.7个月。在24个月时，奥希替尼加化疗的PFS率为57%，而单独使用奥希替尼的PFS率为41%。与单用奥希替尼相比，接受奥希替尼加培美曲塞铂类治疗的患者死亡或疾病进展风险降低38%。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是EGFR突变晚期NSCLC的当前标准一线治疗。基于以上新数据，奥希替尼加铂培美曲塞为EGFR突变晚期NSCLC患者提供了新的一线治疗选择。但这些结果是否足以证明奥希替尼加铂培美曲塞的FLAURA2模式能成为这些患者的一线护理标准？TKI+化疗组合的益处又是否大于风险呢？

与单药奥希替尼相比，与治疗相关的3级或更严重不良事件的发生率从单药治疗的11%增加到联合治疗的53%。与治疗相关的严重不良事件发生率从5%增加到19%。研究数据显示，更长的PFS益处是以更高的毒性为代价的。

2. 奥希替尼联合抗血管药物

一项II期单臂、前瞻性临床研究，评估了安罗替尼联合奥希替尼治疗既往EGFR TKIs治疗失败后EGFR T790M突变的晚期NSCLC患者。2019年7月至2021年11月，纳入31例患者。截至2022年8月31日，中位随访时间为27.7个月，中位PFS为16.7个月，中位OS尚未达到。ORR为48.4%，DCR为100%。15例（48.4%）患者发生不良事件，最常见的不良事件为高血压（22.6%），其次为白细胞计数降低（12.9%）。

3.阿美替尼联合抗血管治疗

JO25567研究是首个探索血管靶向与一代EGFR-TKI联合治疗的疗效及安全性II期研究，尽管这一治疗策略给患者带来巨大的PFS获益，但2018年ASCO年会公布的最终OS数据显示，联合组和单药组的中位OS分别为47个月和47.4个月，差异不仅没有统计学意义，甚至在数值上都相差无几。随后进行的更大规模III期NEJ026研究，NEJ026研究是一项III期前瞻性研究，旨在比较贝伐单抗联合厄洛替尼(联合组)与厄洛替尼单药(单药组)治疗EGFR突变阳性患者的疗效及安全性。结果显示联合治疗组的中位PFS为16.9个月，厄洛替尼单药组为13.3个月，p=0.016，达到研究主要终点，但两组的中位OS分别为50.7个月和46.2个月，差异无统计学意义(HR=1.00;95% CI, 0.68-1.48)。

在2023年的世界肺癌大会（WCLC）上，公布了第三代EGFR抑制剂阿美替尼，联合小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼两项治疗EGFR突变的NSCLC数据。

(1)一线治疗

Ⅱ期ALWAYS试验数据显示：阿美替尼+安罗替尼一线治疗EGFR突变NSCLC的整体缓解率达到96.15%，疾病控制率更是高达100%；此外对于其中脑转移的患者，联合方案的颅内病灶缓解率为76.47%，颅内病灶控制率为100%。

(2)脑转移治疗

阿美替尼+安罗替尼方案治疗EGFR突变脑转移患者的详细数据。脑转移患者接受这两款靶向药物的联合方案治疗，颅内病灶缓解率为74.4%，颅内病灶控制率高达100%！对于存在多发脑转移的患者，联合方案的疗效同样出色，颅内病灶缓解率达到了77.4%；寡转移患者的颅内病灶缓解率为62.5%。

亚组分析显示，EGFR外显子19缺失（ex19del）患者的颅内病灶缓解率为88.9%，L858R突变患者为61.9%。研究当中还分析了患者的共突变情况，通过二代测序（NGS）确定了患者的TP53、EGFR扩增、MET扩增、PIK3CA、CCND1扩增等状态。结果显示，对于存在上述突变的患者，双靶向方案的颅内病灶缓解率仍然达到了74.1%；其中存在TP53突变的患者，颅内病灶缓解率为77.8%。

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