MDSC抑制性的代谢基础

2023-09-15 11:40

肿瘤发生时，TME中各类细胞都经历了不同程度的代谢重编程，整体的方向都是免疫抑制性。

髓源性抑制细胞（MDSC）在组织损伤、炎症等应激刺激下产生，是一类具有多功能性骨髓细胞亚群。其中包括具有免疫抑制特性的骨髓细胞，目的是进行免疫调节，防止过度的免疫反应、维持免疫耐受。

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Cell Immunol. 2021 Apr;362:104302.

不过在肿瘤微环境（TME）中，MDSC的免疫性表现为促进肿瘤发展、帮助肿瘤抵抗免疫杀伤，并且是干扰免疫治疗效果的重要因素。从细胞最基础的生物学功能来看，其代谢活动就是介导免疫抑制性的重要机制。葡萄糖代谢糖酵解是MDSC主要的葡萄糖代谢途径，而且无论是缺氧还是富含氧气的环境中都如此。因此，MDSC在分化和激活过程都会上调糖酵解基因，增加对葡萄糖的摄取和减少耗氧量。 HIF-1α TME的缺氧环境中，HIF-1α表达增加，可以诱导MDSC中糖酵解酶和乳酸转运蛋白表达增加，以此促进MDSC的分化和增殖。而且HIF-1α还可通过PI3K/AKT和JAK2/STAT3途径改善线粒体呼吸功能，以及通过HIF1α-frataxin信号减轻细胞的氧化应激、减少ROS产生，从而减轻MDSC细胞损伤。同时，缺氧所形成的酸性环境促进MDSC增殖，并通过HIF-1α增强MDSC对T细胞的抑制功能。 SIRT1 组织缺氧还会激活MDSC中的SIRT1，通过SIRT/HIF1α信号介导MDSC向M2表型分化，并促进MDSC产生IL-10、TGFβ。磷酸烯醇式丙酮酸糖酵解不仅是MDSC的能量产生途径，还参与调控氧化还原稳态。 MDSC通过有氧糖酵解产生的磷酸烯醇式丙酮酸具有抗氧化活性，也可以减轻MDSC因效应功能期间产生ROS而介导的自我损伤程度。脂质代谢 MDSC的脂质代谢是其发挥抑制功能的重要途径。在MDSC被激活后，会通过STAT3、STAT5信号上调CD36增加对脂质的摄取。脂肪酸氧化（FAO） FAO是脂质代谢的主要途径。 MDSC通过PARP感知脂肪酸（FA）水平增加后，促进脂肪酸氧化（FAO）和三羧酸循环（TCA）关键酶表达增加，使MDSC的能量来源途径由糖酵解转向FAO。 MDSC会通过FAO生成一系列代谢产物，能够进一步合成IL-10、PD-1、iNOS等抗炎分子。 MDSC的脂质代谢和DC抑制相关，PMN-MDSC中积累的脂质通过ROS、MPO氧化后会转移到DC中抑制其抗原递呈作用，进而抑制T细胞激活。

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Cytotherapy. 2023;25(8):789-797.

氨基酸（AA）代谢MDSC的氨基酸代谢是抑制T细胞功能关键机制。MDSC可与 T细胞抢夺微环境中的精氨酸、色氨酸、半胱氨酸，造成对T细胞的供能不足，使T细胞激活、增殖、功能受损。而且MDSC的氨基酸代谢产物也会通过不同信号通路抑制T细胞免疫反应。

精氨酸（Arg）MDSC通过精氨酸酶1（ARG1）、iNOS大量摄取环境中的Arg，Arg水平降低会使T细胞CD3ζ表达减少，增殖能力减弱。同时MDSC通过iNOS产生NO也会抑制T细胞效应功能。

色氨酸（Trp）MDSC摄取Trp造成其环境中浓度水平降低，而T细胞对Trp缺乏高度敏感，会因此导致细胞周期停滞在G1期，无法继续增殖、分化。 MDSC通过犬尿氨酸（Kyn）进行Trp代谢，其产物Kyn、3-HK、3-HAA都会抑制T细胞增殖，其中喹啉酸还会诱导T细胞向Th2表型转化，并同时Th1表型产生IFNγ、TNFα的能力。而且 Arg和Trp代谢途径交织在一起也会抑制DC免疫功能，这由ARG1+MDSC细胞介导。

小结

肿瘤发生时，TME中各类细胞都经历了不同程度的代谢重编程，整体的方向都是免疫抑制性。而且从代谢的角度来看，在抢夺能量的过程中T细胞基本都处于劣势一方，更多的资源流向肿瘤、免疫抑制性细胞，从而导致T细胞增殖、功能被抑制，并且是一个进展性过程。而且前段时间研究表示T细胞耗竭不需“长时间”，也说明T细胞在面对抑制信号时非常“脆弱”，那么如何能让T细胞变“坚强”呢？

参考资料

Sanchez-Pino MD, Dean MJ, Ochoa AC. Myeloid-derived suppressor cells (MDSC): When good intentions go awry. Cell Immunol. 2021 Apr;362:104302.
Cassetta L, Bruderek K, Skrzeczynska-Moncznik J, et al. Differential expansion of circulating human MDSC subsets in patients with cancer, infection and inflammation. J Immunother Cancer. 2020;8(2):e001223.
Iske J, Cao Y, Roesel MJ, Shen Z, Nian Y. Metabolic reprogramming of myeloid-derived suppressor cells in the context of organ transplantation. Cytotherapy. 2023;25(8):789-797.

来源：闲谈 Immunology

2023-09-01