NASH新药有望明年第一季度诞生！THR-β激动剂Resmetirom上市申请获FDA优先审评

2023年9月13日，Madrigal Pharmaceuticals（简称“Madrigal”）宣布，FDA已接受resmetirom的新药申请（NDA）并纳入优先审查，用于治疗伴有肝纤维化的NASH成人患者。拟定的处方药用户付费法案(PDUFA)目标审评日期为2024 年 3 月 14 日，这是 FDA 打算完成审查并对 NDA 采取行动的目标日期，目前不打算召开咨询委员会会议来讨论该申请。

关于Resmetirom

Resmetirom（MGL-3196）是一款潜在“first-in-class”甲状腺激素受体（THR）-β口服选择性激动剂，能够避免激活介导肝脏外（包括心脏和骨骼）甲状腺激素活性的THR-α受体，并且在肝脏部位被特异性摄取，对骨骼或心脏参数无影响，同时不影响甲状腺激素通路的其它激素。2023年4月，resmetirom被美国FDA授予治疗伴肝纤维化的NASH成人患者的突破性疗法认定。  

公司为resmetirom设计了四项III期临床试验，即MAESTRO-NASH、MAESTRO-NAFLD-1、MAESTRO-NAFLD-OLE 和 MAESTRO-NASH-OUTCOMES，用于证明其治疗 NASH 的安全性和有效性。  

MAESTRO-NAFLD-1研究主要针对NAFLD人群开展，以安全性作为主要研究终点，同时设置包括肝脏脂肪含量（MRI-PDFF）及血脂、非侵入性检测（NITs）改变等作为次要终点；

根据2022年1月公布的研究数据，结果显示：相较于安慰剂，治疗52周后resmetirom治疗组的平均肝脏脂肪含量下降（MRI-PDFF）超过40%，同时LDLc血脂水平显著改善。在安全性上，近1000例患者接受每日80 mg 或100 mg resmetirom治疗52周，安全性和耐受性良好。

MAESTRO-NASH研究则主要针对非肝硬化的NASH人群开展，参照FDA指导原则，以NASH缓解且纤维化无恶化（52周）作为首要评估终点，52周治疗之后持续开展拓展研究，以获得长期临床结局终点（最长54个月）。

2022年12月，公司公布了 MAESTRO-NASH临床试验的积极顶线结果，已经实现了FDA提出的两个肝脏组织学改善终点，即NASH分辨率和≥2点NAS减少，纤维化无恶化（两种剂量均p<0.0001）；纤维化改善至少一个阶段，NAS无恶化（80mg和100mg时分别为p=0.0002和<0.0001）。此外，resmetirom还达到了一个关键次要终点，即低密度脂蛋白降低（p<0.0001），并对对NASH生物标志物和成像的具有多种积极影响。  

MAESTRO-NAFLD-OLE是一项单独的 52 周 3 期临床试验，即MAESTRO-NAFLD-1的开放标签扩展研究，还正在进行。

MAESTRO-NASH-OUTCOMES是一项随机双盲安慰剂对照研究，受试者为约 700 名早期 NASH 肝硬化患者，以无创监测肝脏失代偿事件的进展。这项研究有可能为代偿良好的 NASH 肝硬化群体提供额外的证据支持。

关于THR-β激动剂

THR-β在肝脏中高度表达，且THR-β激动剂被证实在人体中具有降低低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）和肝脏脂肪变性的活性。通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生，THR-β有助于减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。  

据不完全统计，目前在研的THR-β激动剂约40余种。  

关于NASH

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)疾病谱中的进展形式，是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，表现为5%以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性。NASH是导致肝硬化的主要原因之一，NASH患者10~15年内肝硬化发生率高达15%~25%。

据不完全统计，全球NASH患病人数从2016 年的3.1 亿人已上升到2020 年的3.5 亿，2021-2030 年，全球NASH患病人数将持续增长，预计2030 年将达到4.9 亿人。中国NASH患病人数2020 年已达到3870 万人，2021-2030 年，中国的NASH患病率将以更快的速度增长，2030 年将达到5,550 万人。

全球NASH患病人数（亿人）和中国NASH患病人数（百万人）  

NASH机制进展至“多重平行打击”理论，风险因素包括胰岛素抵抗、氧化应激、激素失调、慢性炎症、纤维化、免疫和肠道菌紊乱等，涉及肝脏、肠道和脂肪组织中的各种细胞。药物开发路径主要针对代谢异常、炎症、纤维化3个方向，其中代谢类又分为脂质代谢、糖代谢和胆酸代谢相关靶点。

目前，NASH药物治疗一片空白，FDA尚未正式批准用于治疗NASH的药物，全球仅有一款针对该疾病领域的治疗药物在印度获批。据不完全统计，全球有超500个NASH新药项目在研，其中有超过200个项目处于临床开发阶段。  

NASH适应症处于III期以上的在研药物

据弗若斯特沙利文报告，随着创新药物逐步商业化，全球非酒精性脂肪肝病市场规模预计2030 年将达到322 亿美元；中国NASH市场规模也将达到355亿元。

全球NASH市场规模（亿美元）和中国NASH市场规模（亿元）  

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