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温故知新 | 【一文梳理】线粒体损伤与自身免疫性肝炎

2023-09-15 11:47   肝胆相照平台

肝细胞坏死的途径是我们理解人类AIH发病机制的基础,并具有深远的治疗意义。

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)是免疫介导的肝细胞破坏导致的进行性肝细胞坏死性炎症[1]。虽然肝细胞坏死是AIH疾病进展的关键触发因素,但精确的细胞死亡调控机制仍不清楚[2]。线粒体是细胞的产能细胞器,但它们在某些条件可以激活细胞死亡,以往研究认为线粒体损伤与多种肝脏疾病有关[3]。

线粒体裂变在AIH发病中的作用

线粒体裂变是坏死细胞死亡的早期事件。线粒体裂变分为中央裂变和外周裂变,外周裂变会诱导显著嵴膜破碎和消失。线粒体断裂和嵴膜丢失已被广泛用作与细胞死亡相关的过度线粒体裂变的指标[4]。线粒体在外周裂变之前,会出现Ca2+和活性氧自由基(ROS)增加,膜电位和PH降低等暗示氧化损伤、细胞应激的生理生化特征[5]。研究发现,线粒体磷酸甘油酸变位酶/蛋白磷酸酶(PGAM5)在线粒体稳态和多种坏死性死亡途径中发挥重要作用。PGAM5通过两个相反的过程调节线粒体动力学,即线粒体自噬和线粒体裂变[6]。动力蛋白相关蛋白1(Drp1) 是一种大型GTP酶,在哺乳动物细胞的线粒体裂变中起核心驱动作用[7]。

He GW等人应用AIH患者及刀豆球蛋白A(ConA)诱导的小鼠AIH模型,研究线粒体损伤在AIH发病中的作用[8]。ConA诱导的肝损伤的特征是T细胞激活和细胞因子释放、组织坏死和严重的肝脏炎症,可以模拟AIH患者免疫介导的肝损伤。他们的研究发现,PGAM5蛋白在AIH患者和ConA小鼠肝细胞中表达明显增加,而PGAM5缺乏可以保护小鼠免受ConA诱导的炎症细胞浸润和激活而导致的肝损伤。ConA以PGAM5依赖性方式触发肝细胞中的线粒体裂变,Drp1为该过程中PGAM5的底物。Mdivi-1是一种阻断Drp1激活的抑制剂,应用Mdivi-1抑制Drp1可以阻止ConA诱导的炎症细胞浸润引发的肝损伤,这表明Drp-1介导的线粒体裂变是驱动肝细胞坏死并导致ConA诱导肝损伤的必要步骤。与ConA小鼠的数据一致,AIH患者肝脏样本中Drp1表达也明显增加。此外,应用免疫荧光染色AIH患者肝组织切片,发现激活的Drp1病灶与肝细胞中的线粒体共定位,这说明了线粒体裂变可能与人类AIH患者发病机制相关。 

通过上述研究,He GW等人的研究在分子水平上证明,Drp1介导的线粒体裂变是肝细胞坏死和肝损伤中PGAM5下游的关键步骤。PGAM5-Drp1-线粒体裂变轴在免疫介导的肝细胞坏死的发病机制中起到关键作用。

氧化应激导致线粒体损伤在AIH发病中的作用

氧化应激可以破坏线粒体功能,是导致肝细胞损伤的重要因素[9,10]。Desta YT等人应用ConA诱导的实验性AIH小鼠模型,研究发现有靶向线粒体活性氧(ROS)作用的泛醌可以通过免疫调节减轻ConA诱导的肝损伤[11]。他们将野生型(WT)小鼠和CD1d基因敲除(CD1d-/-,NKT 细胞缺陷)小鼠用泛醌预处理,然后静脉注射亚致死剂量的Con A,检测血清转氨酶和炎性细胞因子水平,还评估了肝组织中的免疫细胞功能和AMPK/mTORC1通路激活。结果发现泛醌治疗不仅在ConA给药后12小时内改善了NKT细胞非依赖性超急性肝炎,而且在24小时内减轻了NKT细胞依赖性的扩展性肝损伤。其潜在机制包括抑制iNKT细胞和常规T细胞的高度活化,抑制IFN-γ、TNF-α和IL-6的过度产生,以及调节异常的AMPK和mTORC1通路。泛醌通过免疫调节有效缓解Con A诱导的肝损伤,为靶向线粒体ROS治疗免疫介导的肝损伤提供了一种新的治疗方法。

Alnahdi A等的研究发现氧化应激可以改变线粒体膜电位和生物功能,导致肝细胞坏死[12]。线粒体呼吸链是ROS的主要亚细胞来源,可以损伤线粒体蛋白质、脂质和线粒体DNA,改变氧化还原稳态,增加炎症反应,影响线粒体能量代谢。据报道,去甲小檗碱(DMB)具有靶向线粒体的抗氧化和抗炎作用。Zhang M等应用ConA诱导的实验性AIH小鼠模型发现,DMB对Con A诱导的AIH有保护作用[13]。通过ELISA和qPCR分析,DMB显著抑制CD4+T细胞和Kupffer细胞的浸润以及炎性细胞因子如TNF-α、IL-6、IL-1β和IFN-γ的表达。DMB可以通过调节NF-κB和MAPK信号传导来预防Con A诱导的AIH,这表明DMB可以作为治疗AIH的潜在候选药物。

心磷脂是一种位于线粒体内膜水平的磷脂,在涉及线粒体生物能学以及线粒体依赖性细胞凋亡步骤的几个反应和过程中起着重要作用。这种磷脂特别容易受到ROS攻击。在包括AIH在内的多种病理生理条件下,心磷脂过氧化与肝细胞线粒体功能障碍有关[14]。

靶向线粒体损伤的AIH治疗策略

肝细胞坏死的途径是我们理解人类AIH发病机制的基础,并具有深远的治疗意义。由于缺乏关于AIH发病中细胞死亡调节的精确知识,迄今为止还没有开发出阻断肝坏死的治疗靶点。本文总结了线粒体裂变、氧化应激等造成的线粒体损伤引发的肝细胞坏死,在AIH发病机制中的作用。

He GW等人的研究结果发现,在PGAM5的下游,Drp1介导线粒体裂变是驱动AIH肝细胞坏死的关键步骤。Mdivi-1作为阻断Drp1激活的抑制剂,可能通过靶向AIH患者的肝坏死而具有治疗特性,特别是在免疫抑制治疗难治的病例中。Desta YT等人发现泛醌通过免疫调节有效缓解Con A诱导的肝损伤,为靶向线粒体ROS治疗免疫介导的肝损伤提供了一种新的治疗方法。Zhang M等发现去甲小檗碱DMB也具有靶向线粒体的抗氧化和抗炎作用,可能成为治疗AIH的潜在候选药物。

目前,激素和免疫抑制剂的应用是AIH的标准治疗方法[15]。AIH的未来治疗策略是否可以将线粒体损伤导致的肝细胞坏死作为治疗靶点,尚需进一步研究。

1. Mack CL, Adams D, Assis DN, Kerkar N, Manns MP, Mayo MJ, Vierling JM, Alsawas M, Murad MH, Czaja AJ. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis in Adults and Children: 2019 Practice Guidance and Guidelines From the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2020;72(2):671-722.

2. Manns MP, Lohse AW, Vergani D. Autoimmune hepatitis--Update 2015. J Hepatol. 2015;62(1 Suppl):S100-11.

3. Luedde T, Kaplowitz N, Schwabe RF. Cell death and cell death responses in liver disease: mechanisms and clinical relevance. Gastroenterology. 2014;147(4):765-783.

4. Giacomello M, Pyakurel A, Glytsou C, Scorrano L. The cell biology of mitochondrial membrane dynamics. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):204-224.

5. Bao D, Zhao J, Zhou X, Yang Q, Chen Y, Zhu J, Yuan P, Yang J, Qin T, Wan S, Xing J. Mitochondrial fission-induced mtDNA stress promotes tumor-associated macrophage infiltration and HCC progression. Oncogene. 2019;38(25):5007-5020.

6. Wang Z, Jiang H, Chen S, Du F, Wang X. The mitochondrial phosphatase PGAM5 functions at the convergence point of multiple necrotic death pathways. Cell. 2012;148(1-2):228-43. 

7. Montecinos-Franjola F, Ramachandran R. Imaging Dynamin-Related Protein 1 (Drp1)-Mediated Mitochondrial Fission in Living Cells. Methods Mol Biol. 2020; 2159: 205-217.

8. He GW, Günther C, Kremer AE, Thonn V, Amann K, Poremba C, Neurath MF, Wirtz S, Becker C. PGAM5-mediated programmed necrosis of hepatocytes drives acute liver injury. Gut. 2017;66(4):716-723. 

9. Mansouri A, Gattolliat CH, Asselah T. Mitochondrial Dysfunction and Signaling in Chronic Liver Diseases. Gastroenterology. 2018;155(3):629-647. 

10. Zhang X, Wu X, Hu Q, Wu J, Wang G, Hong Z, Ren J; Lab for Trauma and Surgical Infections. Mitochondrial DNA in liver inflammation and oxidative stress. Life Sci. 2019; 236: 116464. 

11. Desta YT, Wu M, Bai L, Wu X, Xiong M, Weng X. Mitochondrial-targeted ubiquinone alleviates concanavalin A-induced hepatitis via immune modulation. Int Immunopharmacol. 2020; 84:106518. 

12. Alnahdi A, John A, Raza H. Augmentation of Glucotoxicity, Oxidative Stress, Apoptosis and Mitochondrial Dysfunction in HepG2 Cells by Palmitic Acid. Nutrients. 2019; 22;11(9):1979. 

13. Zhang M, Li Q, Zhou C, Zhao Y, Li R, Zhang Y. Demethyleneberberine attenuates concanavalin A-induced autoimmune hepatitis in mice through inhibition of NF-κB and MAPK signaling. Int Immunopharmacol. 2020; 80: 106137.

14. Paradies G, Paradies V, Ruggiero FM, Petrosillo G. Oxidative stress, cardiolipin and mitochondrial dysfunction in nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2014;20(39):14205-18.

15. Pape S, Schramm C, Gevers TJ. Clinical management of autoimmune hepatitis. United European Gastroenterol J. 2019;7(9):1156-1163. 

作者简介

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魏琳琳 医学博士 副主任医师

首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心二科

2018年9月至2019年9月于美国哈佛医学院BI医疗中心就读博士后。

擅长肝病合并代谢性疾病的诊疗,熟悉肝硬化并发症及免疫性肝病、病毒性肝炎、药物性肝损伤、代谢相关脂肪性肝病的诊疗。

从事肝病临床、科研、教学工作十余年,在各类型肝病的诊疗方面积累了丰富的临床经验,同时具有扎实的医学理论基础。

主持国家自然科学基金青年基金1项,负责及参与多项省部级、市局级课题研究,发表国内外学术研究论文十余篇,参与译著《牛津传染病学》。

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