全球新药进展早知道9.14

药物研发进展

1.海思科镇痛新药新HSK16149适应症申报上市，治疗带状疱疹后遗神经痛

9月13日，CDE网站显示，海思科1类新药HSK16149（crisugabalin）申报新适应症。根据海思科2023年半年报，此次申报的适应症为带状疱疹后遗神经痛。去年10月，海思科递交了HSK16149的第一项适应症的上市申请。HSK16149是一种电压门控钙离子通道类新型镇痛药，可以与钙离子通道α2δ 亚受体结合，具备高靶点选择性、强效镇痛、长效镇痛、中枢副作用小等特点，对中至重度患者疗效可能更佳。神经病理性疼痛是由于神经系统受到损伤或产生病变而引起的疼痛，其主要特征有痛觉过敏、自发性疼痛及异常疼痛，由于病因的多样性，其发病机制尚未彻底明晰。带状疱疹后遗神经痛是神经病理性疼痛的一种类型。带状疱疹后遗神经痛是带状疱疹皮疹愈合后持续1个月及以上的慢性神经痛综合征，是带状疱疹最常见的并发症，患者可表现为持续性疼痛，也可缓解一段时间后再次出现，常伴情感、睡眠障碍，严重影响生活质量。抗惊厥药加巴喷丁及普瑞巴林是目前神经性疼痛的一线治疗药物，对带状疱疹后遗神经痛有较好的疗效。临床前研究结果表明，与已上市同机制药物普瑞巴林相比，HSK16149具有药效更强、药效时间更长的特征，中枢神经系统副作用小，提示HSK16149胶囊临床应用中将具有药效显著、安全性好、用药方便、患者依从性好等明显临床优势。

2.潜在“first-in-class”疗法3期试验达主要终点，治疗这类代谢疾病

9月13日，Neurocrine Biosciences公布其在研潜在“first-in-class”疗法crinecerfont于CAHtalyst临床3期试验的积极顶线数据。该试验评估该疗法在因21-羟化酶缺乏（21-OHD）导致的经典先天性肾上腺皮质增生症（CAH）成人患者中的疗效和安全性。分析显示，该试验达到主要终点，与基线相较，接受crinecerfont治疗的患者，在保持雄激素控制的同时，其每日所需糖皮质激素（GC）剂量呈统计学显著性降低。先天性肾上腺增生症是指一组遗传性代谢疾病，患者缺乏促进肾上腺激素生产的酶。大约95%的CAH病例是由导致21-羟化酶（21-OHD）缺乏的突变引起的。在典型的CAH中，这种酶的严重缺乏会导致肾上腺不能产生皮质醇，在大约75%的病例中，会导致醛固酮缺乏。如果不及时治疗，典型的CAH可导致患者盐耗、脱水，甚至死亡。糖皮质激素是该疾病的标准疗法，目前尚无获美国FDA批准用于治疗经典CAH的非糖皮质激素药物。糖皮质激素不仅被用于纠正内源性皮质醇缺乏，而且通常以高于生理所需的剂量使用，以试图抑制促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）和促肾上腺皮质激素（ACTH），这两类激素的高水平会导致患者的雄激素过多。Crinecerfont是一种在研口服、选择性促肾上腺皮质激素释放因子1型受体（CRF1）拮抗剂，通过激素非依赖性机制减少和控制过量的肾上腺雄激素，用于治疗因21-羟化酶缺乏症导致的先天性肾上腺增生。研究显示，拮抗脑垂体中的CRF1可降低促肾上腺皮质激素水平，进而减少肾上腺雄激素的生成，并可能减少与经典CAH相关的症状。

3.挑战乌司奴单抗！艾伯维IL-23单抗III期研究取得积极结果

9月12日，艾伯维宣布利生奇珠单抗（risankizumab）对比乌司奴单抗（ustekinumab）治疗中重度克罗恩病的III期SEQUENCE研究达到了所有的主要终点和次要终点。SEQUENCE研究是一项多中心、随机、头对头III期临床试验，共纳入527例接受过一种或多种抗肿瘤坏死因子（TNF）药物治疗的中重度克罗恩病患者。所有患者的基线克罗恩病活动指数（CDAI）为220-450分。研究的主要终点为第24周实现临床缓解（定义为CDAI低于150分）的患者比例和第48周实现内镜缓解（定义为克罗恩病简化内镜下评分（SES-CD）分数≤4分且相比基线至少降低2分，任何子评估项得分不能超过1分）的患者比例。结果显示，利生奇珠单抗组患者的临床缓解率非劣效于乌司奴单抗组（59% vs. 40%）；内镜缓解率优效于乌司奴单抗组（32% vs. 16%，P<0.0001）。此外，利生奇珠单抗的安全性与既往研究中观察到的情况一致，没有发现新的安全风险。最常见的不良事件是COVID-19和头痛。利生奇珠单抗是艾伯维和勃林格殷格翰合作开发的一款IL-23单抗，可靶向结合IL-23的p19亚基，从而阻断IL-23与其受体结合。IL-23是一种参与炎症过程的细胞因子，被认为与许多慢性免疫介导疾病有关。2019年3月，该产品首次在日本获批上市，用于治疗泛发性脓疱型银屑病、红皮病型银屑病、斑块状银屑病和银屑病关节炎。2022年6月，利生奇珠单抗的适应症扩大至克罗恩病。今年7月，利生奇珠单抗在中国申报上市。

4. Lyra创新疗法LYR-220 2期试验积极结果公布，2周改善慢性鼻窦炎症状！

9月13日，Lyra Therapeutics宣布其在研疗法LYR-220在BEACON临床2期试验的积极结果，该研究针对患有慢性鼻窦炎（CRS）的成人患者，这些患者既往曾接受过筛窦手术且不论其是否有息肉。分析显示，该试验达到主要安全终点。接受LYR-220治疗患者早在治疗2周后便出现统计学显著的症状改善。慢性鼻窦炎患者的主要症状包括鼻塞、面部疼痛和压力、鼻涕和嗅觉减退。持续和严重的症状会导致睡眠障碍、疲劳、抑郁和焦虑，对患者的生活质量有显著的负面影响。当前，经药物治疗无效的慢性鼻窦炎患者只能通过有限的侵入性治疗方案来控制疾病。LYR-220是一种在研鼻基质，具生物可吸收特性，旨在向鼻窦通道连续递送六个月的抗炎药物糠酸莫米松（7500 μg mometasone furoate）以治疗CRS患者，这些患者尽管先前接受过筛窦手术但仍需要治疗来控制CRS症状。该病患群体约占每年治疗失败的400万CRS患者中的40%。与假性治疗对照组相比，LYR-220显著改善患者报告的重要结果指标：第24周时，患者在CRS三种主要症状（鼻塞、流鼻涕、面部疼痛/压力）的综合改善有统计学意义（-1.50；p=0.02）。第24周时，与对照组相比，接受LYR-220治疗患者的鼻腔鼻窦结局测试22（SNOT-22）评分有统计学显著改善（-16.8；p=0.007）。SNOT-22是一项广泛使用的慢性鼻窦炎患者报告结局指标。早在第4周，CRS患者的3种主要症状（鼻塞、流鼻涕、面部疼痛/压力）就出现统计学显著改善（-0.87；p=0.037）。LYR-220组患者早在第2周就观察到其在SNOT-22上具统计显著改善（-9.0；p=0.031）。

5.诺诚健华公布BTK抑制剂最新临床数据

9月13日，诺诚健华宣布，《美国血液学杂志》（American Journal Of Hematology）近日发表布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂奥布替尼治疗复发/难治性边缘区淋巴瘤（MZL）患者的临床研究结果。该研究旨在评估奥布替尼治疗MZL患者的安全性和有效性。该文章总结， 奥布替尼在复发/难治性MZL患者中表现出高缓解率以及持久的疾病缓解，患者耐受性良好。奥布替尼是诺诚健华研发的1类新药，是具高度选择性的新型BTK抑制剂，旨在用于治疗血液肿瘤及自身免疫性疾病。该药于2020年12月在中国附条件获批用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）两项适应症。2022年11月，奥布替尼在新加坡获批用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤患者。2023年4月，奥布替尼在中国获批用于治疗复发/难治性边缘区淋巴瘤（MZL）患者。除此之外，诺诚健华正在中国和美国开展以奥布替尼作为单独用药或联合用药的多中心、多适应症临床试验。奥布替尼已获得美国FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL），目前已完成患者入组，预计2024 年年中向美国FDA递交NDA（新药申请）。边缘区淋巴瘤（MZL）是一种惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL），可发生于脾脏、淋巴组织及结外粘膜淋巴组织，占所有NHL病例的7%-8%，是老年人中第二常见的淋巴瘤，年发病率在全球范围内呈上升趋势。本次发表于《美国血液学杂志》的研究结果显示，大部分入组患者处于疾病晚期。中位随访24.3个月，独立审查委员会（IRC）评估的总缓解率（ORR）为58.9%，92.2%的患者观察到肿瘤缩小。

6.First in class鼻喷雾剂II期研究成功，治疗经前焦虑

9月12日，Vistagen宣布PH80急性治疗经前焦虑性障碍（PMDD）的探索性IIa期研究取得了积极结果，即接受PH80治疗的患者的精神症状和身体症状改善效果具有统计学意义和临床意义。PH80是一种first in class信息素（pherine）鼻喷雾剂。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验，共纳入52例月经规律且至少有1年焦虑史的PMDD患者，旨在评估PH80的有效性、安全性和耐受性。研究的主要终点为患者报告的症状严重程度每日记录量表（DRSP）评分变化情况。结果显示，与安慰剂组（n=23）相比，PH80组患者（n=29）的DRSP评分在第4天开始改善并持续到第6天。在第6天，PH80组患者的DRSP评分相比基线下降了12.1分，安慰剂组则下降了7.6分（P=0.008）。在由临床医生评估的患者的经前综合症量表（PMTS）评分这一项指标上，PH80组患者的评分亦显著改善（-12.0 vs -7.7分，P=0.006)。安全性方面，PH80耐受性良好，未见报告严重不良事件。最常见的不良事件是头痛（安慰剂组17%，PH80组7%）。据美国国立卫生研究院（NIH）统计，5%-8%的月经期女性会出现中度至重度的焦虑症状以及一些身体疼痛症状，严重者可干扰日常生活，这种情况被称为经前期综合征（PMS），而PMS的严重类型即为PMDD。PMDD除了会引起腹胀、乳房胀痛、疲劳以及睡眠和饮食习惯的改变等症状，还会导致极端情绪的出现，所以患者的日常生活和人际关系常常因此受到影响。

7.减缓肺功能下降，百时美施贵宝LPA1拮抗剂2期临床积极

近日，百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）公布了一项2期临床研究的结果，该研究评估其口服溶血磷脂酸受体1（LPA1）拮抗剂BMS-986278在进行性肺纤维化（PPF）患者中的应用。研究结果显示，与安慰剂相比，每天服用两次60 mg的BMS-986278并持续26周，可以让PPF患者的预测用力肺活量百分比（ppFVC）降低69%。肺纤维化是一种慢性、可危及生命的间质性肺疾病（ILD），当肺部组织受损并形成瘢痕时就会发生肺纤维化，进而损害肺部功能。特发性肺纤维化（IPF）是最常见的进行性纤维化ILD类型，具体的病因至今尚未明确。截至2021年，全球有超过70万成年人患有IPF。许多PPF和IPF患者身体机能受损，肺功能逐渐减退，这使得他们即使是进行简单的日常活动也会遇到呼吸困难的问题，常常需要持续补充氧气来缓解呼吸的困难和不适。这无疑为他们的日常生活带来了极大的不便和困苦。然而，令人遗憾的是，在过去的近十年里，针对这些疾病的治疗方法几乎没有新的突破和创新，新疗法的批准和应用也十分有限。BMS-986278是一种潜在“first-in-class”小分子LPA1拮抗剂，目前正作为一种新型抗纤维化治疗药物在IPF和PPF患者中进行评估。LPA水平的升高和LPA1的激活与肺纤维化的发病机制相关。一项临床前研究发现，拮抗LPA1的作用可能有利于治疗肺损伤和肺纤维化。

8.英派药业PARP1抑制剂在美国获批临床

9月12日，英派药业宣布，由其自主研究发现、与Eikon Therapeutics合作开发的PARP1选择性抑制剂IMP1734已获得美国FDA的临床试验许可，并将于2023年第四季度开展临床1期研究。PARP是细胞中一种重要的DNA修复蛋白，主要修复DNA双链损伤。PARP抑制剂是首类利用“合成致死”概念在临床上取得成功的药物。该类药物可通过抑制PARP介导的DNA损伤修复机制，在携带BRCA基因突变的肿瘤中导致过度DNA损伤的积累，从而引发细胞死亡。此外，它们还会阻碍核糖体的形成。IMP1734是一种新型、高效的PARP1抑制剂。相对于PARP2，IMP1734显示出很强的生化和细胞PARP1选择性。该产品对PARP1的优越选择性支持其作为单药治疗以及与其他药物联合治疗的临床研究。临床前体内模型显示，IMP1734具有很高的抗肿瘤活性和很宽的治疗窗口。相比已上市的非选择性PARP1/2抑制剂，IMP1734可以改善治疗指数，有望成为单药治疗以及与其他药物联合应用的理想药物。今年6月，英派药业与Eikon Therapeutics共同宣布双方就IMP1734及其他PARP1选择性抑制剂签订独家授权及合作协议。根据协议，Eikon公司获得除大中华区以外所有区域内独家开发、生产和商业化的权利。据英派药业新闻稿介绍，IMP1734的1期临床研究预计将于2023年第四季度在美国和其他地区启动。此外，英派药业与Eikon Therapeutics已计划启动一项脑渗透PARP1候选化合物的IND-enabling研究，将在完成研究和通过评审后进入1期临床试验。

9.宜明昂科公布CD24单抗临床前研究结果

9月13日，宜明昂科宣布，该公司研究团队将在研产品IMM47的临床前研究结果发表于Antibody Therapeutics。IMM47是一款人源化IgG1 CD24单克隆抗体，该药治疗实体瘤的IND申请已获得中国NMPA受理，也计划在近期向美国FDA提交申请。CD24广泛表达于多种实体瘤，包括乳腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、肝细胞癌、肾细胞癌和卵巢癌，被认为是这些癌症预后不良的重要标志物，也显示出了一定的临床研究潜力。IMM47正是一款人源化IgG1 CD24单克隆抗体。体外实验研究结果表明，IMM47能够和不同肿瘤细胞表面的CD24分子高度特异性结合，同时具有较为强大的抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）和抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）及抗体依赖的细胞胞啃作用（ADCT）等肿瘤生长抑制活性。临床前动物体内实验研究表明，IMM47单药或者与免疫检查点药物联用均体现了较好的抗肿瘤疗效。在本次发表于Antibody Therapeutics的研究中，研究人员通过体外体内实验阐述了IMM47对肿瘤细胞的杀伤作用机制以及抑制肿瘤生长的能力。凭借对肿瘤细胞上表达的CD24高特异性和高亲和力结合能力，IMM47能够阻断从CD24/Siglec-10通路传递至巨噬细胞、自然杀伤细胞（NK）和T细胞的免疫抑制信号。凭借基因工程技术改良的IgG1 Fc，IMM47通过ADCP和ADCC有效激活巨噬细胞和自然杀伤细胞免疫反应。在临床前动物体内药效研究中，IMM47被证明能够显著提高肿瘤组织中M1巨噬细胞的数量以及下调肿瘤细胞CD24表达，单药或者和PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂等药物联用都显示出了令人鼓舞的抑制肿瘤生长的能力。

行业资讯

1.8000万美元囊获潜在“best-in-class”抑制剂靶向BRCA突变肿瘤

9月13日，Exelixis和英矽智能（Insilico Medicine）共同宣布，双方已签署一项独家许可协议，Exelixis将从英矽智能获得ISM3091全球开发和商业化权利，ISM3091是一款潜在“best-in-class”小分子抑制剂，靶向BRCA突变肿瘤的合成致死靶点USP1。2023年4月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了英矽智能关于ISM3091在实体瘤患者群体中开展临床试验的IND申请。英矽智能是一家由生成式人工智能（AI）驱动的临床阶段药物研发公司，通过下一代人工智能系统连接生物学、化学和临床试验分析，利用深度生成模型、强化学习、转换模型等现代机器学习技术，构建人工智能药物研发平台，以识别全新靶点并生成具有特定属性分子结构的候选药物。USP1在DNA损伤应答通路中发挥着重要作用，它通过使特定蛋白去泛素化，调控DNA损伤修复。ISM3091是利用英矽智能的生成式人工智能平台发现的一款小分子抑制剂，具有广泛的多参数优化能力，旨在抑制USP1的活性。临床前研究结果显示，ISM3091在多个肿瘤细胞系中显示出潜在疗效，并在BRCA基因突变的肿瘤细胞、同源重组修复模型中具有强效的抗增殖活性。既可作为单药使用，也可与PARP抑制剂联合使用。此外，ISM3091在临床前安全性实验中表现出良好的耐受性和较大的安全窗。根据协议条款，英矽智能将授予Exelixis开发和商业化ISM3091及其他靶向USP1化合物的全球独家许可，并在2023年第三季度获得8000万美元的预付款。此外，英矽智能还有资格获得基于后续开发、商业化和销售的里程碑付款。

2.超18亿美元！Moderna达成合作加强癌症领域布局

近日，Moderna与Immatics公司宣布达成了一项战略性研发合作，为具有高度未竟医疗需求的癌症患者开创全新的变革性疗法。这项合作将充分利用两家公司深厚的科学专业知识和核心运营能力，将Immatics的T细胞受体（TCR）平台与Moderna的mRNA技术相结合，开发包括双特异性、细胞疗法和癌症疫苗在内的各种治疗模式的创新疗法。Immatics是一家处于临床阶段的生物医药公司，致力于发现和开发T细胞定向癌症免疫疗法。Immatics将发现癌症免疫疗法的真正靶点与开发合适的T细胞受体相结合，目的是针对这些靶点产生强大而特异的T细胞反应。该技术是其开发适应性细胞疗法和TCR双特异性产品的基础。此次Moderna和Immatics之间达成的战略研发合作侧重于三个方向：利用Moderna的mRNA技术，在体内表达Immatics所开发的下一代、半衰期延长的双特异性TCR（TCER），靶向具癌症特异性的HLA呈递肽。利用Moderna在mRNA科学方面的深厚知识，以及来源于Immatics的靶点发现平台XPRESIDENT和生物信息学及人工智能平台XCUBE中的大量定制化的肿瘤和正常组织数据，发现和开发基于mRNA的新型癌症疫苗。Moderna将主导癌症疫苗和TCER疗法的临床开发和商业化。Immatics将负责开展临床前研究和潜在的1期临床试验，评估IMA203联用PRAME mRNA疫苗是否能进一步增强IMA203的T细胞的反应。双方都将保留其研究用PRAME复合物的全部所有权，并将在成本分摊的基础上为临床研究提供资金。

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