【首次报道】我院肿瘤内科发表高质量论文，揭示前列腺癌放疗抵抗新机制

近日，我院肿瘤内科助理研究员王秀妹以第一作者在国际细胞外囊泡研究协会官方期刊Journal of Extracellular Vesicles发表学术论文（影响因子16分）

放疗是前列腺癌的主要根治手段之一，但肿瘤细胞易产生适应性放疗抵抗而影响疗效。目前，肿瘤放疗抵抗的机制尚未完全阐明，补充完善前列腺癌治疗抵抗机制、寻求新型放疗增敏药物极具潜在的临床需求及转化价值。

本文首次报道了基质细胞衍生的小细胞外囊泡（Small extracellular vesicles，sEVs）携带白介素-8(IL-8) 被AR阳性前列腺癌细胞摄取，随后与细胞表面受体CXCR2结合，导致代谢失衡，触发AMPK相关保护性自噬途径，促进癌细胞产生辐照抗性。而溶酶体抑制剂氯喹(CQ)能够通过阻断自噬溶酶体融合，重新增敏放射治疗。

基质细胞外囊泡IL-8诱导自噬   促进AR阳性前列腺癌细胞放疗抵抗示意图

研究团队首先通过GEO以及单细胞数据集分析，发现前列腺癌基质细胞以及AR阴性前列腺癌细胞中IL-8水平远高于AR阳性前列腺癌细胞。随后通过人多细胞因子芯片检测、免疫电镜等研究验证发现，尽管AR阳性前列腺癌细胞内源性IL-8水平较低，但基质细胞可通过sEVs传递高水平IL-8至AR阳性前列腺癌细胞，导致其胞内IL-8水平升高产生放疗抵抗。

基质细胞可通过sEVs传递IL-8   至AR阳性前列腺癌细胞

基质细胞sEVs传递IL-8诱导AR  

阳性前列腺癌细胞放疗抵抗   为探究基质细胞sEVs促进AR阳性前列腺癌细胞放疗抵抗的具体机制，研究团队通过对相关数据集进行通路富集分析，发现放疗抵抗性前列腺癌细胞中自噬信号通路高度活跃。进一步将IL-8与自噬信号关键调控因子进行相关性分析，发现IL-8与大部分自噬诱导基因呈现正相关，其中包括自噬上游正调控信号AMPK。自噬是真核细胞在自噬相关基因的调控下利用溶酶体降解自身细胞质蛋白和受损细胞器的过程，是细胞在应激状况下重要的自我保机制，在肿瘤放疗抵抗中发挥关键作用。因此研究团队推测：IL-8可能通过影响AMPK信号调控细胞保护性自噬水平，进而促进放疗抵抗。  

基质细胞sEVs传递IL-8诱导AR

阳性前列腺癌细胞放疗抵抗   为探究基质细胞sEVs传递IL-8诱导AR阳性前列腺癌放疗抵抗与AMPK调控的自噬水平是否相关，研究者采用免疫印迹法、免疫荧光实验以及透射电镜观察等方法进行自噬标志物检测以及自噬小体、自噬溶酶体观测，揭示基质细胞sEV携带的IL-8上调了AR阳性前列腺癌细胞放疗后AMPK磷酸化水平，从而诱导细胞保护性自噬，促进其放疗抵抗。

基质细胞sEVs传递IL-8诱导AR

阳性前列腺癌细胞自噬水平   为进一步确认自噬在本研究中的功能定位及作为放疗增敏潜在靶点的可能性，研究团队使用溶酶体抑制剂氯喹进行放疗增敏试验，结果证实氯喹能够逆转基质细胞外囊泡IL-8所诱导的前列腺癌细胞放疗抵抗，重新增敏放疗。

氯喹抑制自噬逆转基质细胞 

sEVs-IL-8诱导的放疗抵抗   本研究立足肿瘤微环境，描述了一种基质细胞通过sEVs传递IL8诱导AR阳性前列腺癌细胞获得适应性放疗抵抗的机制，同时根据该机制，采用临床药物进行增敏试验，得到了较好的效果。总的来说，本研究对进一步理解前列腺癌放疗抵抗、寻找放疗抵抗干预靶点及筛选放疗增敏药物具有重要的转化与临床意义。

南京市第一医院肿瘤内科魏晓为主任与南京医科大学蒋沁、许勇教授为文章共同通讯作者。该研究得到南京市第一医院中心实验室以及南京医科大学分析测试中心、南京医科大学医药实验动物中心的技术支持，并得到国家自然科学基金和国家重点研究项目的经费支持。

名院名科——肿瘤内科

南京市第一医院肿瘤内科自2008年独立建科以来，历经十余年的发展，已成为一个现代化、精准化、智能化的综合性肿瘤诊疗学科。科室开放床位92张，配置临床病区、肿瘤放疗中心及生物实验室三大区域。现为国家级博士后科研工作站、南京医科大学肿瘤中心临床基地、江苏省“十二五科教兴卫工程”创新团队、江苏省“十三五科教工程”医学重点学科、江苏省临床重点专科、南京肿瘤临床医学中心和南京肿瘤转化医学基地。

科室目前是江苏省癌痛规范化病房，通过多种治疗手段全面控制癌痛。注重临床工作及先进技术的开展，建立基因指导下的精准化疗、靶向及免疫治疗，常规开展图像引导放疗、调强放射治疗、快速容积旋转弧形调强放疗、实时动态放疗以及立体定向放疗技术等国际主流精确放疗技术，使得肿瘤治疗更具个体化、精准化，最大程度地提高治疗肿瘤治疗效果、减少治疗的副反应。

科室注重多学科协作的综合治疗，有效提高了肿瘤患者生存率。拥有先进微创诊疗系统，常规开展影像引导下的精准穿刺活检、肿瘤热消融以及粒子植入技术。在肿瘤特殊诊疗方面，擅长高强度超声聚焦刀、肿瘤高频热疗、毫米波治疗、胸腹腔热灌注治疗以及光动力治疗技术。恶性胸腹水是肿瘤晚期患者常见的并发症，严重影响患者生活质量与生存期，科室常规开展的肿瘤胸腹腔热灌注化疗，对恶性胸腹水具有明显治疗效果，尤其在消化道肿瘤及妇科肿瘤方面疗效显著。   

专家简介

王秀妹

南京市第一医院

肿瘤内科

助理研究员

毕业于中国药科大学，从事肿瘤领域相关研究多年，在J Extracell Vesicles，Int J Oncol，Mol Oncol，Free radic biol med等杂志上发表文章。代表作：

1.Wang X, Xu F, Kou H, Zheng Y, Yang J, Xu Z, Fang Y, Sun W, Zhu S, Jiang Q, Wei X, Xu Y. Stromal cell-derived small extracellular vesicles enhance radioresistance of prostate cancer cells via interleukin-8-induced autophagy. J Extracell Vesicles. 2023 Jul;12(7):e12342

2.Xiumei Wang; Yao Fang; Wenbo Sun; Zhi Xu; Yanyan Zhang; Xiaowei Wei; Xuansheng Ding; Yong Xu ; Endocrinotherapy resistance of prostate and breast cancers: Importance of the NF-κB pathway, Int J Oncol, 2020, 4990: 1064-1074

魏晓为

南京市第一医院

肿瘤内科主任

副主任医师

副教授

2014年前往美国肯塔基大学Markey Cancer Center访问学习，主持国家及江苏省自然科学基金多项，以第一作者及通讯作者在Cancer Research、Cell Reports等高质量期刊发表论文多篇。

担任中国抗癌协会国际医疗交流分会委员，中国抗癌协会肿瘤精准治疗分会委员，中国抗癌协会青年理事，江苏省医学会肿瘤化疗及生物治疗委员会委员，江苏省医师协会放疗肿瘤治疗医师分会委员，江苏省抗癌协会理事、放疗委员会委员，南京市医学会肿瘤学专科分会委员，南京市肿瘤质控中心副主任委员等职务。

技术擅长：肿瘤内科、放射治疗、肿瘤穿刺诊断等综合性精准治疗。长期从事肿瘤发生发展及诊断治疗、放射治疗增敏等方面的基础及临床工作。

南京市第一医院宣传处  

素材 | 肿瘤内科

编排 | 刘春兴

校对 | 章琛

审核 | 孙忠河

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