BIB！基于肺腺癌基因表达的预后预测因子的泛癌应用~

导语：基因表达谱可用于将人类肿瘤分为分子亚型或风险组，代表未来治疗预测和预后的潜在临床工具。然而，人们不太清楚一种恶性肿瘤的预后基因特征在泛癌背景下的表现如何。

背景介绍

今天小编为大家带来的这篇文章，作者在来自 32 种癌症类型的近 15,000 个样本中测试了一种基于基因规则的单样本预测器 (SSP)，称为与增殖相关的肺腺癌分子亚型分类器 (CLAMS)，以将样本分类为更好或更差的预后。文献发表在《Briefings in Bioinformatics》上，影响因子为9.5，文章题目为：Pan-cancer application of a lung-adenocarcinoma-derived gene-expression-based prognostic predictor。

数据介绍

本研究数据从几个公共数据库收集到总共 40 个数据集，代表 32 种不同的癌症类型。添加了另外两个大型公开乳腺癌队列。第一个是基于基因表达的乳腺癌在线结果 (GOBO)，对应于在线提供的 1881 个样本的基因表达量化数据。第二个数据集是瑞典癌症组分析网络-乳腺癌 (SCAN-B)，包含基于 RNA 测序的基因表达定量数据 (FPKM) 和来自 2010 年至 2015 年间诊断的 3520 名接受过初次手术且未接受新辅助治疗的患者样本的临床病理学数据治疗。 

技术路线

本研究所用技术路线如图1A所示。 

结果解析

01、CLAMS在泛癌领域的应用

CLAMS SSP 用于根据基因表达谱将来自 32 种不同癌症类型患者的 40 个数据集（总共 14 796 个样本）分为较好（CLAMS 称为 TRU）或较差（nonTRU）预后组。在 40 个数据集中，其中 6 个数据集用于治疗反应评估并随后进行单独分析，而其余数据集则包含在患者结果分析中（图 1A）。分析的数据集包括原发性疾病（新辅助活检或手术切除）和转移性疾病（活检）。不同恶性肿瘤中被分类为 TRU 的样本比例差异很大，从甲状腺癌组的 61.4% 到几种癌症类型根本没有样本（图 1B）。在用于预后评估的数据集（代表 32 种癌症类型的 34 个数据集）中，11 个 TCGA 数据集（代表 11 种癌症类型）的所有样本均被专门分类为预后较差（non TRU），而其他9个TCGA数据集有8个或更少的样本被归类为预后较好组。由于生存分析是本研究的重点，因此没有对这 20 个 TCGA 数据集（以及 20 种癌症类型）进行进一步分析。这留下了代表 12 种不同癌症类型的 14 个数据集，并有足够的样本用于预后评估。

图 1

02、CLAMS与肺癌以外的恶性肿瘤患者预后之间的关联

在剩余 14 个包含患者生存数据的数据集（12 种不同的癌症类型，n = 10 087 个肿瘤）中，使用 Benjamini-Hochberg 方法对其他四种恶性肿瘤进行多重测试校正后，除肺腺癌外，两个预测预后组之间的总体生存差异具有统计学意义：浸润性乳腺癌（乳腺癌）、低级别胶质瘤（脑）、肾乳头状细胞癌（肾）和肝细胞癌（肝）（图2）。与肺腺癌一致，被CLAMS分类为预后不良与所有四种恶性肿瘤的死亡风险显著增加相关（图 2）。

图 2

03、乳腺癌的CLAMS分类  

CLAMS用于对来自三个不同大数据集(TCGA、GOBO和SCAN-B)的6473例乳腺浸润性癌(BRCA)样本进行分类。其中763例(11.8%)为预后较好(TRU)， 5710例(88.2%)为预后较差(非TRU)。

尽管预测器在所有数据集中将样本分为两组，但TCGA队列的tru分类病例比例较低(3.6%，而GOBO组为10.6%，SCAN-B组为14.9%)。大多数样本都有PAM50亚型和临床病理相关组，数据集之间差异较大()。关于总生存率，三个乳腺癌队列中只有两个CLAMS分类显示有显著差异，GOBO和SCAN-B (P < 0.001;图2)。TCGA乳腺癌队列无统计学意义(P = 0.30)。使用单因素Cox回归观察到相同的模式:虽然在前两个队列中被分类为非TRU显著增加了患者的死亡风险(图2)，但在TCGA数据集中没有这种增加(风险比(HR) = 2.35, 95%置信区间(CI) = 0.58-9.53, P = 0.23。当年龄、肿瘤大小、分级和淋巴结状态作为协变量纳入多因素Cox分析时，CLAMS分类为非tru的患者仍显示GOBO和SCANB的死亡风险增加。然而，当仅考虑经辅助内分泌治疗的ER/ pr阳性和her2阴性肿瘤的SCAN-B患者(n = 1579)时，多因素分析中CLAMS分类无统计学意义(P = 0.29)。除乳腺癌之外，本研究还分析了脑瘤、肾癌、肝癌的CLAMS分类。

04、CLAMS预测的更好预后与计算机确定的肿瘤增殖较低的关系  

CLAMS 用于将样本分类为 TRU/非 TRU 亚型的基因对规则主要由与肿瘤增殖相关的基因组成 。为了测试归类为较好预后 (TRU) 的样本是否确实比归类为较差预后 (nonTRU) 的样本显示出较低增殖的迹象，本研究通过以下方法比较了一组先前与肺癌肿瘤增殖相关的高度相关基因的基于等级的表达：对研究中包含的所有 40 个数据集进行基因网络分析（例如 AURKA、CCNB1、TOP2A）。该分析揭示了不同恶性肿瘤的计算机肿瘤增殖水平存在本质差异（图 3）。虽然某些癌症类型似乎增殖性较低（例如 THCA、甲状腺癌），但其他癌症类型则仅限于较高的增殖值（例如，甲状腺癌，子宫癌）。

无论癌症类型如何，CLAMS 预测的预后较好的患者的计算机肿瘤增殖基因等级评分低于预测预后较差的患者（图 3）。当恶性肿瘤被分为前面提到的分子亚型时，可以看到 CLAMS 组之间增殖评分的相同模式，即TRU 病例的基因等级评分低于非 TRU 病例。事实上，在多种癌症类型的不同分子亚型中观察到了计算机肿瘤增殖基因等级评分与预后之间的关联：在 BRCA、LGG 和 KIP（但不是 LIHC）中，与更好预后相关的分子亚型往往显示出更高的数字具有低增殖分数的样本。此外，几乎所有 (99.1%) 被 CLAMS 分类为 TRU 的非 LUAD 样本在计算机模拟中的增殖基因排名分数均在 LUAD TRU 样本观察到的范围内（图 3）。

图 3

05、计算机肿瘤增殖基因评分与患者预后的相关性与CLAMS无关

众所周知，肿瘤增殖是LUAD和BRCA等恶性肿瘤预后的基因表达成分，也是乳腺癌中PAM50亚型等基因特征的重要组成部分。本研究用CLAMS进行的泛癌症分析显示，其他类型的癌症似乎也存在这种情况。为了测试计算机上的增殖评分是否可以被认为是具有CLAMS不适用的增殖跨度的癌症类型的预后，基于先前计算的等级评分，每种恶性肿瘤的样本被分为三个大小相等的增殖组:低、中、高(图4)。正如预期的那样，在CLAMS预后组之间存在显著生存结局差异的五种癌症类型(BRCA[在所有队列中均见]、LGG、KIP、LIHC、LUAD)在增殖组之间的生存也存在显著差异。除此之外，其他五种恶性肿瘤显示出与高增殖组相关的死亡风险增加(作为参考较低)，因此在肿瘤细胞增殖中具有潜在的预后成分(图4):肾上腺皮质癌(ACC)、肾透明细胞癌(KICC)、间皮瘤(MESO)、胰腺腺癌(PAAD)和肉瘤(SARC)。

图 4

小编总结

在这项研究中，一种基于基因规则的单样本预测器(SSP)被称为与增殖相关的肺腺癌分子亚型(CLAMS)分类器，在来自32种癌症类型的近15,000个样本中进行了测试，以将样本分为预后较好或较差。在数量足够多的两种CLAMS分类的14种恶性肿瘤中，乳腺癌、脑癌、肾癌和肝癌的生存结果有显著差异。被CLAMS分类为预后较好的患者样本，通常肿瘤分级和疾病分期较低，根据其他类型特异性分类(如乳腺癌的PAM50)预后较好。总的来说，99.1%被CLAMS分类为预后较好的非肺癌病例被纳入了CLAMS预测预后较好的肺腺癌病例的增殖评分范围内。这一发现证明了通过预测器训练调节SSP来识别特定水平的潜力，例如肿瘤增殖或其他转录程序。总之，像这样的泛癌症研究可能使我们更接近了解基于基因表达的SSP如何起作用，哪些基因表达程序在不同的恶性肿瘤中可能很重要，以及如何获得对跨器官有效的预测有用的工具。

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