免疫基因及细胞治疗向上游工艺制备环节“发出挑战”

作者 | 屈露

编辑 | 刘阳

9月9日IGC 2023 第七届免疫基因及细胞治疗大会在北京国际会议中心圆满落幕。

本次大会特设6大专场：细胞基因治疗监管与转化前瞻、免疫细胞治疗创新与开发、基因治疗创新与开发、干细胞与再生医学创新与开发、投融资路演专场与卫星会专场，集结IO/GCT领域科研学者/KOL、企业领路人等专家讲者进行分享，其中，现场最为火热的是免疫细胞治疗创新与开发、基因治疗创新与开发专场。

提起细胞及基因疗法大家并不陌生，据悉，截止到2022年，全球共有9款细胞和基因疗法获批上市，预测在2023年底，全球将批准13种新的细胞或基因疗法上市；聚焦国内，免疫治疗及细胞和基因治疗百家争鸣，CAR-T和TCR-T占据细胞免疫治疗领域半壁江山。

CAR-T和TCR-T作为当前过继性细胞回输治疗ACT技术两大主流的免疫细胞技术，因其能够表达特异性受体靶向识别特异性的细胞如肿瘤细胞，受到广泛的关注和研究。

CAR-T治疗机遇与挑战并存

CAR-T细胞相较于TCR-T细胞发展更早，目前，CAR-T免疫细胞治疗已经帮助一些血液癌症患者实现了长达10年的缓解。

CAR-T细胞虽然改变了血液瘤的治疗方法，但也面临着新的挑战。启新生物董事长高基民教授介绍，“CAR-T有着严重的细胞因子风暴和神经毒性等副作用，并且初治无效率达10％-20％、缓解后1年内复发率高达30-50％，实体瘤疗效不佳。”

近年来，CAR-T疗法的临床试验频繁被叫停。2020年8月，生物制药公司Poseida的CAR-T临床试验因发生患者死亡而被FDA叫停，Poseida股价因此遭遇暴跌。无独有偶，同年7月，知名细胞治疗公司Cellectis的CAR-T临床试验同样因患者死亡而被FDA紧急暂停。今年6月，蓝鸟生物肿瘤学衍生公司2seventy研发的CD33靶向的CAR-T细胞疗法在早期临床试验过程中因导致1名患者死亡被紧急叫停。

以上种种安全事故的发生犹如“一盆冷水”泼下，但并没有因此而阻挡CAR-T细胞疗法创新研发的步伐。2022年9月，德国Friedrich Alexander的Georg Schett 领导的研究组在 Nature Medicine 发表的一项突破性研究中，报告应用靶向CD19 CAR-T疗法（Anti-CD19 CAR T）成功治疗了5名难治性系统性红斑狼疮患者。

值得一提的是，由启新生物研发的靶向CD19的CAR-T细胞（分泌IL7和CCL19）临床试验取得了突破性的进展，其中针对难治、复发性非霍奇金淋巴瘤的疗效（入组39例、CR56.41％，ORR79.49％，mPFS13个月，OS尚未达到，中位随访32个月）有望处于国际领先水平。

γδT细胞提供新机制及新疗法

在实体肿瘤的治疗当中，2022年1月全球首款实体瘤TCR-T疗法Tebentafusp（商品名Kimmtrak）在美国获批上市，这意味着T细胞疗法向实体瘤正式发起挑战。

CAR-γδT药物的开发紧随其后。清辉联诺生物科技的赵辉在会上分享：“其细胞药物成本低，有潜力解决实体瘤，为克服实体肿瘤提供了新机制、新靶点以及新机会。”

γδT细胞除了是T细胞中最强的肿瘤杀手、担任“王牌军”的角色外，还是肿瘤发现和杀灭的“先锋队”，并具备应用范围广、安全、无副作用的优点。在作用原理上，γδT通过感应癌细胞特异性表达的应激信号，可以将癌细胞与健康细胞区分开，恶性细胞株可以特异性地过度产生一种称为磷酸化抗原的小分子，而γδT细胞可以感应到这种过度生产，被激活并杀死癌细胞。

独特的免疫识别机制赋予了γδT细胞独特的治疗潜力，与CAR识别的表面标记物类型分子靶点相比，磷抗原保守性更高，并且可以通过TCR、NKR、CAR同时识别，克服实体肿瘤异质性，同时还可通过旁观免疫细胞放大效应。

2022年，Adicet公司公布的同种异体CAR-γδT细胞ADI-001，被开发用于治疗复发或难治性B细胞NHL。ADI-001于2022年4月获得FDA的快速通道认证。

γδT细胞制备亟需工艺技术的突破

γδT细胞因发现较晚，且种属受限，在技术和科学方面都面临着挑战。

首先是γδT细胞制备技术的瓶颈。因γδT细胞数量少，为细胞扩增技术增加了困难，同时细胞机能和细胞质量的控制均较为困难。其次，在大批量γδT细胞处理的罐装工艺等上游产品方面也存在挑战。

对于自体细胞产品的最终制剂灌装工艺来说，活细胞的低回收率将导致产品效力降低，所以提高活性细胞回收率是生产工艺进一步优化的重心。

2021年12月9日，ISPE发布了《ISPE guide：再生医学与先进疗法的医药产品（ATMPs）——自体细胞疗法》，提出自体细胞治疗的生产工艺应该在所有可以降低风险的步骤实现自动化，而自体细胞治疗的制剂灌装设备，应该是一个自动化的封闭系统，在具有主动式冷却系统和内建称重装置的前提下实现蠕动泵灌装。

而CAR-T细胞治疗产品生产流程的最后一步是进行制剂的混合分装，整体耗时较长，细胞处理的批量又大，因此不可避免地会存在一定的细胞损伤和污染风险，每一步都需要仔细管理。目前市场上已研发出了一些自动化和封闭式细胞制造平台，可对这一流程进行优化。

因此，在新药研发的未来班列上，还需要上下游产业链的共同发力，一齐应对已知和未知挑战，发挥出最大的协同动能。同时，CAR-γδT细胞作为新药开发的潜力方向，在未来有机会为细胞和基因疗法增添新力量，以期为肿瘤患者提供“通用型”新药物实现新的生存突破。

封面及文中图片来源：摆谱儿团队拍摄

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