HER2阳性伴肠母细胞分化胃腺癌德曲妥珠单抗三线治疗效果如何

本病例报道描述了一例HER2阳性新发4期伴肠母细胞分化的胃腺癌（GAED）患者的治疗。GAED是一种罕见的侵袭性胃癌，其特征是管状乳头状生长模式和成肠细胞谱系标志物，如GPC3、SALL4 和甲胎蛋白。鉴于患者的症状性晚期癌症，治疗目标主要为在预计的多线治疗中有效阻止疾病进展和改善症状。在进行HER2阳性转移性GC标准一线和二线治疗后，三线治疗使用了抗体-药物偶联物德曲妥珠单抗（T-DXd）七个周期，获得令人满意的肿瘤控制，体能状态和生活质量保留较好，血液学和肺部毒性较小。患者保留了可接受的体能状态，能够接受后续治疗，对5L基于曲妥珠单抗的治疗仍表现出肿瘤标志物反应。鉴于HER2阳性，同时PD-L1表达阳性，结合最新的FDA批准和试验结果，讨论了抗HER2和抗PD-L1疗法的选择和顺序。

研究背景

目前人表皮生长因子2（HER2）阳性（+）转移性胃癌（mGC）的标准治疗是抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗与氟嘧啶和铂类药物联合治疗。基于RAINBOW研究的结果，对于经治晚期GC患者，在二线（2L）治疗中，血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）抑制剂雷莫芦单抗可与紫杉醇联合使用。然而，RAINBOW并未考虑HER2状态，<10%的入组患者既往接受过抗HER2或抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗。

扩大HER2+ mGC治疗选择的尝试基本上没有成功。3期TRIO-013/LOGiC研究显示，一线治疗中，在卡培他滨加奥沙利铂的基础上加用HER2和EGFR酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼并未显著延长总生存期（OS；12.2 vs 9.0个月，p=0.35）。只有在疾病进展未审查前转为非方案治疗时，无进展生存期（PFS）才略有改善（6.0 vs 5.4个月，p=0.04）。同样，在2/3期GATSBY研究中，2L治疗使用靶向HER2的抗体-药物偶联物（ADC）恩美曲妥珠单抗（T-DM1），并未优于医生选择的多西他赛或紫杉醇（中位OS：7.9 vs 8.6个月，p=0.86）。

继曲妥珠单抗之后，ADC T-DXd是第二种可用于mGC的HER2靶向药物。基于2期开放标签DESTINY-Gastric01试验，2021年1月，FDA批准T-DXd用于既往接受过曲妥珠单抗治疗的HER2+局部晚期或转移性GC。T-DXd由拓扑异构酶I抑制剂deruxtecan以8:1的比例与曲妥珠单抗连接组成。进入细胞后，有效载荷裂解，膜渗透性deruxtecan有效载荷对靶细胞和邻近细胞产生细胞毒性作用。这种“旁观者”效应可能会增强HER2+肿瘤的治疗效力，HER2+肿瘤往往表现出肿瘤内异质性。在DESTINY-Gastric01中，187例患者以2：1的比例随机分配至T-DXd（n = 125）或医生选择的伊立替康（n = 55）或紫杉醇（n = 7）。与伊立替康或紫杉醇组相比，T-DXd组的客观缓解率显著更高（ORR；51% vs 14%，p < 0.001），中位OS显著更长（12.5 vs 8.4个月，风险比=0.59，p=0.01）。随着这种新疗法变得可及，值得介绍和讨论真实世界经验，包括治疗计划和顺序、毒性管理和生存。

GAED是一种罕见的侵袭性胃癌，其淋巴管和静脉侵犯及淋巴结转移的发生率为传统胃腺癌的两倍，肝转移的发生率约为传统胃腺癌的5倍。2008-2017年间，在日本顺天堂大学医院治疗的2273例GC中，51例（2.2%）为GAED，包括3例先前诊断为肝样腺癌（HAC）的患者。根据免疫组织化学（IHC）和荧光原位杂交（FISH）标准，只有11例为HER2+。这17例早期和34例晚期患者术后3年总生存率和无复发生存率分别为54%和45%。GAED患者通常接受手术切除和辅助化疗，文献中没有表明具体的全身治疗选择。

在形态学上，GAED肿瘤表现出卵黄囊肿瘤样网状或乳头状结构，由立方体或柱状细胞组成，具有富含糖原的透明细胞质。GAED肿瘤细胞类似于成肠细胞，表达成肠细胞谱系标志物GPC3、SALL4和甲胎蛋白（AFP），可能有助于GAED的侵袭性表型。一个主要的鉴别诊断是具有透明细胞的肝样腺癌（HAC），其主要表现为肝样而非管状乳头状生长模式。虽然上述51例患者中HAC被列为GAED，但其他作者认为HAC表现为GPC3、SALL4和AFP弥漫性和强表达，这可能区别于GAED仅一种或两种癌胎蛋白局灶性表达、异质性SALL4表达和肠道粘蛋白表型。

2020年8月，一例HER2+伴有广泛转移的新发4期GAED患者开始治疗。一线（1L）使用S-1（一种氟嘧啶衍生物）、奥沙利铂和曲妥珠单抗后出现进展，2L紫杉醇+雷莫芦单抗治疗因严重的周围神经病变而停止。考虑到先前使用了曲妥珠单抗以及HER2+状态，使用T-DXd作为三线（3L）治疗。本文描述并讨论了新型T-DXd疗法作为该患者3L治疗的结果。鉴于晚期和侵袭性状况，T-DXd在保持生活质量的同时，带来了几个月的令人满意的肿瘤控制，血液学和肺部毒性较小。

病 例

2020年8月，一名61岁男性出现消化不良、左下颈肿胀和轻度吞咽困难。该患者为乙肝携带者（乙肝表面抗原阳性），长期饮酒，长期吸烟。初始血液检测显示AFP水平升高，>500 ng/mL，癌胚抗原（CEA）水平升高，19.8 ng/mL。腹部计算机断层扫描（CT）显示肝脏和肾上腺肿块，以及纵隔、腹部和左锁骨上窝（SCF）淋巴结（LN）肿大。

2020年9月，正电子发射断层扫描（PET）/CT扫描发现胃前壁有一个3.4 cm的肿瘤。多个上腹部LN转移，10余个直径达3.5cm的肝转移，1个左肾上腺转移，多个左SCF和颈部LN转移。颈部LN和食管胃交界处活检的组织病理学检查显示AFP、SALL4和CDX2染色阳性。CDX2阳性提示肝细胞癌不太可能，AFP和SALL4阳性符合产生AFP的GAED。HER2表达IHC评分为2+，提示弱至中度完整基底外侧或外侧膜反应。HER2 FISH检测显示大多数肿瘤细胞HER2信号呈簇状，HER2/17号染色体着丝粒（CEP17）比值>2.0，HER2拷贝数/细胞>4.0。IHC显示程序性死亡配体1（PD-L1）表达呈阳性，阳性联合分数（CPS）为5。

患者接受S-1、奥沙利铂和曲妥珠单抗作为1L治疗（表1）。治疗期间，鉴于乙肝携带者状态，予以抗病毒药物恩替卡韦，以预防乙肝病毒再激活。获得影像学部分缓解。临床进展（干呕和胃灼热加重，AFP和CEA水平升高）后，2L改用雷莫芦单抗和紫杉醇。然而，由于严重的周围神经病变的发展阻碍了行走和精细运动功能，应患者要求停止该2L治疗（表2）。

表1. 各线治疗方案和疗效

表2. 毒性及管理

T-DXd 3L治疗实现了令人满意的肿瘤控制，如2个月时的PET / CT结果所示（图1）。症状稳定，毒性较小。患者认为，与以前的方案相比，每3周去医院注射一次更方便，尤其是在COVID-19疫情期间。由于T-DXd在GC中是一种新型疗法，对患者进行了密切监测，包括前三个周期每个周期进行胸部X射线和血液检查（肝酶，胆红素，血细胞计数，肿瘤标志物等）。未观察到显著的心血管或肺部毒性。

图1. 德曲妥珠单抗治疗3个周期前后的PET/CT 图像，显示原发部位和转移部位的不同反应

约第4个T-DXd周期时，肿瘤标志物反弹（图2）。第7个周期后确认影像学进展，改用免疫检查点抑制剂（ICI）纳武利尤单抗加TAS-102（曲氟尿苷/替匹嘧啶）。2个月后，由于进一步进展，使用紫杉醇和雷莫芦单抗联合曲妥珠单抗作为5L“再挑战”治疗。1个周期后，AFP和CEA水平显著降低（图2）。不幸的是，患者的病情继续恶化，于2021年12月下旬，即初始诊断16个月后去世。

图2. 治疗期间的肿瘤标志物水平

讨 论 

鉴于患者诊断为有症状的新发晚期癌症，体能状态不佳，预后较差，全身姑息治疗的目标主要为在预计多线治疗中有效阻止疾病进展，改善症状，以改善体能状态和生活质量。

对于HER2+不可切除mGC，标准1L治疗是铂类+氟尿嘧啶类化疗药物联合曲妥珠单抗。对于我们的患者，S-1优于5-FU或卡培他滨，因为S-1的1-2级毒性和3-4级脱水的发生率低于基于5-FU的方案（在西方和亚洲患者中），1-2级手足综合征和3-4级中性粒细胞减少的发生率低于基于卡培他滨的方案（在亚洲患者中）。根据NCCN胃癌指南，铂类药物奥沙利铂优于顺铂，因为其肾毒性和神经毒性较低。近年来的研究表明了SOX联合曲妥珠单抗在亚洲HER2+ GC患者中的有效性和安全性。

开始2L治疗后不久，患者出现严重的周围神经病变（表2），这是奥沙利铂和紫杉醇的已知不良反应。3L时，患者在进展前接受了5个月（7个周期）的T-DXd治疗，这与DESTINY-Gastric01 T-DXd组报告的中位治疗持续时间（4.6个月）相似。在初诊时和3L治疗前，患者肿瘤负荷较高，所有病灶可测量直径≥10cm，在DESTINY-Gastric01研究中观察到约1/5的患者如此。鉴于侵袭性GAED和广泛的转移性疾病负荷，患者接受T-DXd治疗4-5个月无进展，自3L治疗开始后存活了9个月，这可能略低于DESTINY-Gastric01中报告的中位PFS和OS（分别为5.6个月和12.5个月）。

在3L T-DXd期间，非血液学毒性较小。血液学毒性包括3级中性粒细胞减少和3级贫血，这是DESTINY-Gastric01中最常见的两种3级或4级不良事件（T-DXd组vs化疗组：≥3级中性粒细胞减少，51% vs 24%；≥3级贫血，38% vs 23%）。在我们的患者中没有观察到血小板减少症。使用粒细胞集落刺激因子治疗中性粒细胞减少症，贫血不需要输血。在3L和4L治疗失败后，患者仍保留了足够的体能和器官功能水平来继续进一步治疗（而不是选择最佳支持治疗）。

患者独自生活，担心是否可以独自继续日常活动。在1L和2L治疗期间，患者发现很难坚持频繁去医院就诊，尤其是在COVID-19疫情期间。T-DXd方案毒性相对较小，每3周一次，有助于维持正常的日常活动和较好的生活质量。在3L治疗的大部分时间，患者能够独立进行短途日常通勤。

由于患者HER2阳性，同时PD-L1表达阳性，因此靶向治疗的选择和顺序是一个重要的考虑因素。对于HER2+ GC，3期TOGA试验确立了曲妥珠单抗联合化疗作为1L治疗。在2020年8月开始治疗时，mGC 1L治疗使用ICI的证据仅限于HER2阴性患者（基于纳武利尤单抗CheckMate 649研究）。因此，我们的患者1L接受了曲妥珠单抗联合S-1和奥沙利铂治疗，未加用ICI。关于后续治疗，3L T-DXd DESTINY-Gastric01研究（2020年6月发表）结果显示，T-DXd组的疾病控制率高达86%（包括9%的患者达到完全缓解，42%的患者达到部分缓解），而对照组为62%（完全缓解率为0%，部分缓解率为14%）。基于这一证据，在2L紫杉醇加雷莫芦单抗治疗失败后改用T-DXd。

来自KEYNOTE-811和DESTINY-Gastric02试验的最新证据提供了与上述不同的治疗顺序。一方面，2021年6月展示12月发表的KEYNOTE-811结果显示，在HER2+ mGC的一线治疗中，与曲妥珠单抗和化疗相比，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗的ORR获益显著，两组患者的客观缓解率分别为74.4%和51.9%。基于KEYNOTE-811的ORR数据，FDA批准在HER2+ mGC的1L治疗中，将帕博利珠单抗加入化疗和曲妥珠单抗联合治疗。另一方面，FDA批准T-DXd依据的是3L治疗试验DESTINY-Gastric01，而单臂2期研究（DESTINY-Gastric02）探索了T-DXd用于既往基于曲妥珠单抗的治疗失败的HER2+ mGC患者的2L治疗。研究结果于2022年9月在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议上公布。在接受2L T-DXd治疗的79例HER2+ GC患者中，先前报告的确认的ORR为38%，新报告的中位OS和中位PFS分别为12.1个月和5.6个月。该疗法在不久后获得欧洲药品管理局的批准。综合这些结果，未来HER2和PD-L1均阳性的mGC患者可能获益于一线帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗，随后2L T-DXd。

一例HER2+新发4期GAED患者接受了3L T-DXd治疗7个周期，肿瘤控制令人满意，毒性较小，生活质量较好。保留了可接受的体能状态，能够接受后续治疗，对5L基于曲妥珠单抗的治疗仍表现出肿瘤标志物反应。需要进一步的研究和讨论，就T-Dxd用于曲妥珠单抗治疗进展的HER2+ mGC（特别是GAED）患者的最佳治疗顺序达成共识。

参考文献：

Ngan, R.K.-C. Outcomes of Third-Line Trastuzumab Deruxtecan in a Patient with De Novo Stage 4 HER2-Positive Gastric Adenocarcinoma with Enteroblastic Differentiation: A Case Report. Life 2023, 13, 1851. https://doi.org/10.3390/life13091851

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