全球新药进展早知道9.13

药物研发进展

1.十年来首个！FDA批准创新疗法改善这类癌症的标准治疗

9月12日，BioLineRx宣布，美国FDA已批准Aphexda（motixafortide）联合filgrastim（粒细胞集落刺激因子G-CSF）动员造血干细胞至外周血，以作为多发性骨髓瘤患者在移植时促进患者自体移植的干细胞动员（SCM）。根据新闻稿，Aphexda是十年来首个在多发性骨髓瘤干细胞动员方面获得FDA批准的创新药物。多发性骨髓瘤是第二常见的血液系统恶性肿瘤。自体干细胞移植（ASCT）是多发性骨髓瘤标准疗法的一部分，可延长该癌症类型患者的生存期。ASCT的成功取决于治疗过程中干细胞的充分动员。美国移植和细胞治疗学会（ASTCT）指南推荐的采集目标为根据患者体重，每公斤采集300-500万个CD34阳性细胞。根据统计，高达47%的患者在单次采治疗后难以收集足够用于ASCT的干细胞数量。Aphexda是一款创新CXCR4抑制剂，通过皮下注射给药。FDA此次批准主要是基于两部分的GENESIS临床3期试验的结果，该试验是一项随机双盲、安慰剂对照的研究，评估了Aphexda加G-CSF，相比安慰剂加G-CSF动员造血干细胞用于多发性骨髓瘤患者自体移植的安全性和有效性。根据中央实验室的测量结果，Aphexda加G-CSF联合方案使得67.5%的患者在两次单采治疗中达到干细胞实现采集每公斤≥600万个CD34阳性细胞的目标，而此数值在安慰剂加G-CSF方案组当中仅为9.5%。而根据当地实验室的测量，有92.5%的Aphexda组患者在最多两次单采治疗中达到干细胞采集目标，此数值在安慰剂组为21.4%。

2.信立泰高血压药物阿利沙坦酯吲达帕胺缓释片申报上市

9月12日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，信立泰递交了阿利沙坦酯吲达帕胺缓释片的上市申请并获得受理。根据信立泰公告，该产品拟申请适应症为原发性高血压。高血压是以体循环动脉压增高为主要表现的临床综合征，分为原发性高血压及继发性高血压。其中，原发性高血压病因尚不明确，受环境和遗传因素影响，原发性高血压患者约占高血压患者的90%。目前，高血压已成为全球最重大的健康问题之一，影响了大量人口。高血压也是心血管疾病的主要风险因子，如果得不到有效的治疗，患者可能会出现中风、冠心病等症状。信立泰研发的阿利沙坦酯吲达帕胺缓释片（项目代码：SAL0108）为ARB/利尿剂类复方缓释制剂，适用于阿利沙坦酯单药治疗后血压控制不佳的原发性高血压患者。SAL0108的成分之一阿利沙坦酯为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。血管紧张素Ⅱ是肾素-血管紧张素系统（RAS）的关键性产物，在高血压的病理生理过程中起主要作用，因此阿利沙坦酯可用于轻、中度原发性高血压的治疗。SAL0108的另一成分吲引达帕胺为磺胺类利尿药，具有利尿和钙通道阻滞作用，是一种强效、长效的降压药，可用于治疗轻、中度高血压，也可用于水肿（包括心力衰竭所致水肿）。据信立泰公告介绍，SAL0108若能获批上市，将与该公司已上市的1类降压药信立坦（阿利沙坦酯片）形成战略协同，进一步丰富该公司在心血管领域的创新产品管线，覆盖更广泛的高血压患者人群，为患者提供更多用药选择。

3.丽珠医药抗精神病药物注射用阿立哌唑微球申报上市

9月12日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，丽珠医药全资附属公司丽珠微球申报的注射用阿立哌唑微球上市申请已获得受理。根据丽珠医药早前发布的新闻稿，注射用阿立哌唑微球主要用于治疗成人精神分裂症，每月注射一次。精神分裂症是一种严重的失能性精神病，症状包括妄想、幻觉和认知障碍。作为一种反复发作的慢性迁延性疾病，患者治疗依从性低而导致的复发率高、病情反复，成为当下精神分裂症治疗的主要难点。多项研究显示，未能按时服用抗精神病药物是导致患者复发的首要预测因子。阿立哌唑是一种新型的非典型抗精神病药物，主要用于治疗精神分裂症等精神疾病。它是D2受体和5-HT1A受体的部分激动剂，也是5-HT2A受体的拮抗剂，具有副作用小、疗效显著、复发率低等优点，适用于精神分裂症患者的全病程长期治疗。丽珠微球的注射用阿立哌唑微球是阿立哌唑的长效缓释制剂，每个月注射1次。对于常见的精神分裂症患者反感服药的问题，长效注射剂可降低给药频次，改善患者用药的依从性。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，此前丽珠微球的注射用阿立哌唑微球已完成两项1期临床试验，其中一项是该产品与长效阿立哌唑微晶在中国精神分裂症患者中多剂量、不同给药间隔、多次给药的药代动力学对比临床研究，另一项是评估该产品在中国精神分裂症患者中单次给药的药代动力学特征及安全性、耐受性的多中心、开放性临床研究。

4.默沙东公布潜在“first-in-class”疗法sotatercept最新临床结果

9月12日，默沙东公司公布了其潜在“first-in-class”疗法sotatercept的最新临床试验结果。对3期临床试验STELLAR数据的一项探索性事后分析显示，sotatercept在治疗肺动脉高压（PAH）患者24周后，可缩小心脏右侧大小，并且改善右心室功能和血液动力学指标。Sotatercept的新药申请目前正在接受美国FDA的审评。肺动脉高压是由于促进和抑制增生信号的不平衡导致肺动脉壁的血管增厚，限制血流，导致心脏右侧负担日渐加重，最终导致心力衰竭。Sotatercept是默沙东以约115亿美元收购Acceleron Pharma公司获得的关键在研疗法。它是一款潜在“first-in-class”IIA型激活素受体（ActRIIA）融合蛋白。它将ActRIIA经过改造的细胞外域与抗体的Fc端融合在一起。它可以阻断激活素与细胞膜上的受体结合，从而降低激活素介导的信号传导。在临床前实验中它可以逆转肺动脉壁和右心室的重塑。它已经获得FDA授予的突破性疗法认定，这也是首款获得突破性疗法认定的肺动脉高压在研疗法。默沙东指出，它具有成为治疗肺动脉高压的基石性疗法的潜力。此前，默沙东已经宣布sotatercept在3期临床试验STELLAR中达到试验的主要终点。与安慰剂相比，为患者的6分钟行走距离（6MWD）带来了统计显著并且具有临床意义的改善。这项探索性分析的结果显示，在背景治疗的基础上，与安慰剂相比，sotatercept治疗导致平均肺动脉（PA）压（-13.9 mmHg）、肺血管阻力（-254.8 dyn·s·cm-5）、平均右心房压（-2.7 mmHg）、混合静脉血氧饱和度（3.84%）等多项指标较基线出现改善。

5.吉利德公布“first-in-class”Trop-2靶向ADC两项临床试验新进展

近日，吉利德科学（Gilead Sciences）公司公布了其靶向Trop-2的抗体偶联药物（ADC）Trodelvy（sacituzumab govitecan）在两项临床试验中的积极结果，包括1项针对晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的3期临床试验TROPiCS-02的新数据，以及1项与PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab）联用一线治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的2期临床试验EVOKE-02的积极早期数据。Trop-2在各种人类上皮癌中高度表达，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等。Trop-2过度表达在肿瘤生长过程中起着关键作用。此外，在乳腺癌等几种癌症中，Trop-2的高表达还被发现与更具侵袭性的疾病和预后不良相关。Trodelvy是一种靶向Trop-2的“first-in-class”的ADC。Trodelvy的设计将拓扑异构酶抑制剂SN-38通过一款可水解的连接子与单克隆抗体连接在一起。这种独特的组合能够将强效活性SN-38递送到表达Trop-2的细胞和微环境。目前，Trodelvy已在美国获批三项适应症，分别为三阴性乳腺癌，HR+/HER2-乳腺癌和尿路上皮癌。除以上获批适应症以外，Trodelvy还被开发用于其他潜在的用途，例如用于治疗转移性NSCLC、转移性小细胞肺癌、头颈癌和子宫内膜癌。TROPiCS-02研究是一项全球、多中心、开放标签的临床3期试验，共有543位患有无法手术的局部复发或转移性HR+/HER2-转移性乳腺癌患者入组。EVOKE-02研究是一项开放标签、全球、多中心、多队列的2期研究，评估了Trodelvy+Keytruda±化疗一线治疗晚期或转移性NSCLC患者的疗效，这些患者不具有靶向药物可治疗的基因组变异，且不论这些患者的PD-L1表达水平如何。

6.武田TYK2抑制剂3期试验即将启动

9月12日，武田（Takeda）宣布，其在研口服TYK2抑制剂TAK-279用于治疗活动性银屑病关节炎患者的2b期试验获得积极结果。分析显示，该试验达到主要终点，与安慰剂相比，有较高比例接受每日一次TAK-279治疗的患者在第12周时其疾病体征和症状得到至少20%的改善。基于此积极结果，武田计划启动该疗法治疗银屑病关节炎的3期试验。银屑病关节炎是一种慢性免疫介导的炎症性疾病，其特征为炎症引起的关节疼痛、僵硬和肿胀，影响全球约1000万人。在银屑病关节炎中观察到的慢性炎症如果处理不当可能导致不可逆的关节损伤，疾病进展与严重的身体残疾，此疾病亦与心理疾病（如焦虑和抑郁）相关。TAK-279是一款具高选择性的口服别构TYK2抑制剂，正在被评估用于治疗多种自身免疫性疾病。这次所公布的试验是一项随机双盲、多中心、安慰剂对照、多次给药的2b期试验，旨在评估TAK-279在活动性银屑病关节炎患者中的疗效、安全性和耐受性。试验主要终点是第12周时达到至少ACR20应答的患者比例。ACR20是一项根据美国风湿病学会标准的风湿病改善指标，定义为压痛关节数量和肿胀关节数量改善达20%，以及以下五个标准中的三个标准改善20%：患者对银屑病关节炎的总体评估、医生对银屑病关节炎的总体评估、患者疼痛量表、残疾史调查问卷和急性期反应物。分析显示，与安慰剂相比，有较多比例接受每日一次TAK-279治疗的患者在第12周时其疾病体征和症状得到至少20%改善。

7.康方生物公布IL-4Rα单抗1期临床结果

9月11日，康方生物宣布，其自主研发的新型人源化白介素-4受体α单克隆抗体AK120（IL-4Rα单抗）治疗中重度特应性皮炎（AD）的1期临床研究成果发表于《皮肤病学与治疗》（Dematology and Therapy）。结果显示，AK120治疗中重度特应性皮炎患者安全可耐受，且初步疗效提示良好的临床前景。目前，康方生物已在加速AK120治疗中重度特应性皮炎3期注册性临床研究的开展。特应性皮炎（AD）是一种慢性、复发性和炎症性皮肤病，AD患者常合并过敏性皮炎、哮喘等其它特应性疾病，伴有剧烈瘙痒，严重影响生活质量，给患者及其家庭带来巨大且持久的经济和精神负担。中重度AD通常需要全身治疗，主要治疗药物包括非特异性抗炎药如皮质类固醇等，但这些药物短期治疗后有反弹的风险，且有长期毒性作用。靶向生物治疗为中重度AD患者提供了新的思路。研究表明，Th2型炎症是特应性皮炎的基本特征，IL-4和IL-13是介导AD发病的重要细胞因子，主要由Th2细胞、嗜碱性粒细胞和2型固有淋巴样细胞等产生，在AD的发生发展中起着关键作用。而IL-4Rα是促炎性细胞因子IL-4、IL-13受体的共同亚基。AK120正是一款人源化IL-4Rα单克隆抗体，通过与IL-4Rα特异性结合以阻断IL-4与IL-13介导的信号通路，抑制相关免疫炎症反应的发生与发展。AK120有望选择性抑制Th2通路，从而预防或逆转AD的发展。该药正在中国开展单药用于中重度特应性皮炎的1b/2期临床研究。

8.唯久生物NLRP3抑制剂IND获美国FDA批准，即将启动I期临床研究

近日，唯久生物技术（苏州）有限公司（以下简称“唯久生物”）宣布公司自主研发的口服小分子NLRP3抑制剂成功获得FDA临床试验许可，并将于近期开展美国I期临床首次人体给药。这是公司继2022年推进临床研究的GPCR拮抗剂后的又一重大里程碑，充分体现了公司团队强大的专业能力、研发效率及项目推进执行力。NLRP3炎症小体（NLRP3 Inflammasome）是先天免疫系统中的重要模式识别受体（Pattern Recognition Receptors，PRR）。作为细胞内传感器，NLRP3可以识别来自于外部感染或内源无菌炎症的应激信号。研究表明，异常过度的NLRP3激活导致促炎因子IL-1β的大量生成与释放，进而引发炎症反应并介导不同疾病的发生发展，如自身炎症、关节炎、胃肠道炎症性疾病、器官纤维化疾病及中枢神经退行性疾病（PD、AD）。近年来，NLRP3及其信号传导通路已成为基础研究及药物开发的热点；其小分子抑制剂的成功开发有望为以上多种慢性炎症疾病提供安全有效的临床治疗方案，为全球患者带来降低疾苦提高生活质量的佳音。

9.信达生物EGFR/B7-H3双抗获批临床

9月11日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，信达生物申报的1类新药IBI334获得临床试验默示许可，拟用于治疗不可切除、局部晚期或转移性实体瘤患者。根据信达生物公开资料，IBI334是一款EGFR/B7-H3双抗。据文献报道，EGFR（表皮生长因子受体）和B7-H3是两种在许多癌症类型中过度表达的分子，它们都被认为是抗肿瘤免疫反应的重要抑制因素。EGFR是一种酪氨酸激酶受体，它参与细胞增殖、分化及存活过程中重要的信号转导途径，异常的EGFR信号可能导致细胞过度增殖和肿瘤发生。B7-H3则是一种免疫检查点分子，它的功能主要是阻止T细胞的激活和扩增，从而避免免疫系统过度反应。EGFR/B7-H3双抗是针对这两种分子的靶向药物，一方面可以通过抑制EGFR信号阻断肿瘤细胞的增殖，另一方面通过阻断B7-H3信号激活T细胞，增强其对肿瘤细胞的攻击。因此，EGFR/B7-H3双抗疗法的作用机制主要是通过同时抑制肿瘤生长并增强免疫系统的杀伤力，以达到对肿瘤的双重打击。根据信达生物2023年上半年财报，IBI334正是一款EGFR/B7-H3双抗。ClinicalTrials官网显示，信达生物正在开展IBI334针对不可切除、局部晚期或转移性实体瘤患者的1期研究。双特异性抗体是信达生物的主要研究领域之一。公开资料，除了本次获批临床的EGFR/B7-H3双抗，该公司还有其它多款双抗产品已经进入临床研究阶段，针对的适应症主要为肿瘤、眼科疾病。

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