炎症里失调的中性粒细胞亚群

在急性或慢性炎症中，中性粒细胞的亚群的生成失调，一定程度上和疾病表现存在相关。

（1）脓毒症（包含败血症）

脓毒症是一种持续的全身性炎症性疾病。其中，中性粒细胞和紧急粒细胞失调的生成导致了适应不良反应，能够驱动脓毒症期间免疫抑制和极端反应内型的中性粒细胞，例如高危和恢复期脓毒症患者均存在一定的造粒障碍。

研究人员通过生成来自39个患者的脓毒症免疫反应的全血单细胞多组学图谱，从而识别免疫抑制性成熟和未成熟中性粒细胞的群体。

共培养可见，患者中性粒细胞的丰度和多样性广泛增加，紧急造粒过程中缺乏终末分化标志物的细胞合成和循环释放数量均有增长。

表达特定败血症反应特征和预后不佳的脓毒症患者的中性粒细胞亚群有所变化，表现为：IL1R2+ 未成熟中性粒细胞比例更高；HSPC中表现出紧急粒细胞生成的表观遗传特征；以及STAT3介导的基因调控等。

Nat Immunol.

在高危脓毒症患者中，IL1R2+ Neu，PADI4+ Neu，MPO+ Neu和MKI67+ CYP1B1+ Neu四簇未成熟的中性粒细胞比例显著扩大，但在手术引起的无菌炎症患者中没有扩大情况。这可能是T细胞抑制程度增加的原因。

同时观察到的G-CSF和IL-6水平升高，可能是引发中性粒细胞的HSC，从而促进免疫抑制性IL1R2+ Neu出现的原因。虽然这种未成熟粒细胞的失调在患者康复后悔恢复到稳定状态，但中性粒细胞免疫抑制T细胞的能力在恢复期还会部分保持。

Nat Immunol.

同时，中性粒细胞的死亡也在脓毒症中失调。

在败血症中，中性粒细胞死亡程序的执行因各种刺激而被延迟。正常情况下，50%的静息中性粒细胞在24小时后表现出凋亡形态变化；而脓毒症中性粒细胞的相应百分比仅为5-10%。

败血症期间产生的各种抗凋亡信号包括保留Mcl-1和Annexin A1、释放PBEF和IL-10、抑制MNDA从细胞核向细胞质的转位、抑制Caspase-3/8/9的激活、以及增加PD-L1的表达。

Front Immunol. 

（2）老年卒中

随着年龄增加，炎症性衰老也是缺血性卒中风险增加和不良结局的原因。老年卒中后紧急粒细胞生成功能发生紊乱，年龄诱导的粒细胞生成改变产生非典型中性粒细胞，加重卒中的病理表现。

在小鼠模型中，与青年小鼠相比，老龄小鼠缺血脑损伤的中性粒细胞堵塞增加，导致更差的无复流和预后。

同时，老年小鼠对卒中的粒系反应增强，导致CD101+CD62Llo成熟中性粒细胞和CD177hi CD101lo CD62Llo、CD177lo CD101lo CD62Lhi未成熟非典型中性粒细胞聚集在血液中，主导氧化应激、吞噬和促凝血的表现。

CD62Llo 中性粒细胞亚群则与较差的再灌注和预后相关。

Nat Immunol.

MCFC显示，中风后24小时从老龄小鼠脑中提取的中性粒细胞与青年小鼠相比，CD177更高，CD101中值更低，类似于血液中的Neu1。

CD11b+Ly6G-CD177hiCD49d+ proNeu2、CD11b+ Ly6G-CD177+ proNeu和Ly6Glo中性粒细胞在卒中后24小时显著高于青年小鼠，提示老年骨髓中性粒细胞生成加快。成熟的CXCR2+中性粒细胞(即Neu2，Neu3a和Neu3b)在其骨髓中性粒细胞中的比例减少。

（3）系统性风湿性疾病和自身免疫性疾病

一般认为，中性粒细胞在各种风湿性疾病中的致病作用主要是通过NETs达成的。但除此之外，促炎的低密度粒细胞(LDG，即CD66b+ 成熟与未成熟的中性粒细胞)亚群可促进Th1反应并引起内皮功能障碍，进一步加强了中性粒细胞的致病效果。

在其他风湿性疾病，例如成人斯蒂尔病(AOSD)中，中性粒细胞增多是其发病的特征之一。AOSD与产生IL-6的LDG水平升高相关，说明LDG可能参与AOSD中异常的先天免疫反应。

实际上，在SLE、ANCA血管炎和MS等多种自身免疫性疾病中都能看到LDG水平与疾病活性的关系。低密度中性粒细胞亚群是IL-6除单核细胞外的另一个主要来源，增强自发形成NETs的能力。SLE患者中，与自体狼疮和对照正常密度中性粒细胞相比，LDG中IL-6的合成水平更高。

在自身免疫病和炎症性疾病中，TNF-α LDG均存在。因此，LDGs可能因免疫启动微环境不同而表现出不同的功能。

小结

综合可见，在炎症性疾病中，中性粒细胞的失调是具有疾病特异性的。也因此，不同表征的中性粒细胞有可能作为潜在的生物标志物。

例如：CD10被建议作为区分急性或慢性炎症性疾病的标志物，因其能反应中性粒细胞亚群中促炎性和免疫抑制性；CD123+ 未成熟中性粒细胞和PD-L1+/CD10+ 中性粒细胞亚群也可以作为脓毒症的潜在生物标志物。

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来源： 闲谈 Immunology 2023-05-24

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