第一三共：HER3-DXd关键II期临床数据公布！

2023年9月10日，第一三共在当天由国际肺癌研究学会主办的2023世界肺癌大会（#WCLC23）上以口头报告形式公布了 HER3 ADC 药物 Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）的关键 II 期HERTHENA-Lung01 临床试验的研究结果，并同步发表在《临床肿瘤学杂志》上。

第一三共计划于2023年下半年在美国递交该药物的生物制品许可申请（BLA）

一、HERTHENA-Lung01临床数据解读

HERTHENA-Lung01是一项全球性、多中心、开放性、双臂2期试验，旨在评估patritumab deruxtecan（5.6 mg/kg或上调剂量方案）治疗既往接受过EGFR TKI和含铂化疗后出现疾病进展的EGFR突变转移性或局部晚期NSCLC患者的安全性和疗效。患者以1：1的比例随机分配接受5.6mg/kg(n=225)或者上调剂量方案（n=50）。

基于在类似患者人群中进行的用于评估剂量的1期研究的获益/风险比分析结果，第一三共选择了5.6 mg/kg为patritumab deruxtecan的用药剂量，停止了上调剂量组。

有效性方面：

经盲法独立中心（BICR）评估，在225例EGFR突变的NSCLC患者中，patritumab deruxtecan（5.6 mg/kg）组患者确认的客观缓解率（ORR）为29.8%（95% CI：23.9～36.2）。其中1例完全缓解（CR），66例部分缓解（PR），99例疾病稳定。中位缓解持续时间（DOR）为6.4个月（95% CI：4.9～7.8），疾病控制率（DCR）为73.8%（95% CI：67.5～79.4）。截止至2023年05月18日数据截至日期，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月（95% CI：5.1～5.9个月），中位总生存期为11.9个月（95% CI：11.2～13.1个月）。

各亚组的疗效结果一致，其中包括209名患者所在的既往接受过三代EGFR TKI和含铂化疗治疗亚组。Patritumab deruxtecan 针对不同的EGFR TKI耐药机制和不同的肿瘤HER3膜表达水平患者，均观察到抗肿瘤活性。

根据中枢神经系统（CNS）BICR评估显示，在30例基线有脑转移且既往未接受过放疗的患者亚组中观察到的颅内ORR为33.3%（95% CI：17.3～52.8%）。在这些患者中，有9例患者达到颅内完全缓解，1例达到颅内部分缓解，13例疾病稳定。观察到的CNS DOR为8.4个月（95% CI：5.8～9.2）。

CR，完全缓解；DCR，疾病控制率；DOR，缓解持续时间；NA，无；NE，不可评估；ORR，客观缓解率；OS，总生存期；PR，部分缓解；PFS，无进展生存期；PD，疾病进展；SD，疾病稳定。

安全性方面：

截至2022年11月21日数据截止时，HERTHENA-Lung01临床研究中观察到patritumab deruxtecan的安全性特征与先前的临床试验一致。治疗中出现的不良事件（TEAE）导致终止治疗的比例较低（7.1%）。64.9%的患者出现了3级或3级以上的TEAE。最常见的(>5%)3级或3级以上TEAE包括血小板减少（21%）、中性粒细胞减少（19%）、贫血（14%）、白细胞减少（10%）、疲乏（6%）、低钾血症（5%）、乏力（5%）。经独立裁定委员会确定，12例患者（5.3%）出现确认的治疗相关间质性肺疾病（ILD）。大多数ILD事件级别较低，其中1例为1级事件，8例为2级事件。观察到两例3级事件和1例5级事件。

经盲法独立中心（BICR）评估，在HERTHENA-Lung01临床研究中，51%的患者（n=115）有中枢神经系统转移病史，其中32%患者（n=72）基线时有脑转移，33%患者（n=75）基线时有肝转移。63% (n=142)和36% (n=82)的患者分别在基线时检测到EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变，其中一例患者两者都有。

二、HER3靶点介绍

EGFR是一类受体酪氨酸激酶家族蛋白，在正常和肿瘤细胞生物学中都发挥着作用。该家族包括四个高度同源的成员：HER1（ERBB1/EGFR）、HER2(ERBB2)、HER3(ERBB3)和HER4(ERBB4)，它们都由四部分组成：配体结合的细胞外结构域、跨膜结构域、胞内激酶结构域和一个C端尾巴。该家族成员（除HER2外）通常通过细胞外配体结合而被激活。配体结合后，诱发构象改变，然后在家族成员之间进行同源异构或者家族成员之间的异源二聚体，最终导致细胞内信号传导级联的激活细胞的反应。相关信号通路的激活会导致细胞存活和增殖，因此，异常的EGFR家族信号传导与致癌事件密切相关。

HER3 是EGFR家族蛋白之一，与其他家族成员不同，HER3一般处于非激活状态。HER3有部分激酶活性，但相比EGFR活性弱~1000倍；由于无法形成同源二聚体，只能通过与EGFR或HER2形成异源二聚体从而激活下游的信号通路。研究表明，多数肿瘤中HER3都有高表达，而且HER3 的高表达往往也与疾病进展和/或预后不良有关，且和部分肿瘤的进展和转移相关。研究显示，HER3在多种不同的实体瘤中均有过表达，包括非小细胞肺癌、食管癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌和黑色素瘤等。

HER3在不同癌种中的表达水平

由于HER3 的激酶活性低，且不能形成同源二聚体，依赖于异源二聚体激活，因此该靶点成药难度较大，过去探索的HER3 单抗单药或者联用疗法基本折戟，近年来，由于HER3在肿瘤进展和耐药性中的重要性，其逐渐成为人们关注的焦点，双抗或者ADC 有望成为新的解决方案。

三、HER3全球布局及管线进展

自1989年以来HER3已被发现超过30年，2008年靶向HER3的疗法进入临床，至今仍无HER3靶向疗法上市。

据不完全统计，目前全球在研的HER3药物约70余种，将处于临床阶段的药物统计如下：

四、重点HER3 ADC药物介绍

据不完全统计，目前全球在研的HER3 ADC十余种，除HER3-DXd外，另有几款国内药物处于临床开发阶段。

1、Patritumab Deruxtecan

基于此前终止的HER3单抗Patritumab，第一三共开发了HER3ADC药物Patritumab Deruxtecan（U-1402），并于2016年开展临床I期研究。U-1402采用和DS-8201完全相同的毒素Dxd和可切割连接子，能够在肿瘤细胞中被选择性切割，强效且降低了全身性毒性，并具有旁观者效应。

第一三共针对HER3 ADC的开发策略分为三步：

① EGFRm NSCLC：

• 单药用于EGFR TKI耐药患者，已在3L及后线患者中开展单药单臂注册II期研究，以及在2L患者中与化疗的对照III期研究；

• 联合EGFR TKI奥希替尼用于早线治疗，目前处于临床Ib期。

② 乳腺癌：单药或联合疗法用于HER3表达的乳腺癌，目前单药疗法的临床I/II期研究正在进行。

③ 非EGFRm NSCLC及其他HER3表达的肿瘤。

2023 JSMO会议中，第一三共更新了一项开放标签、全球多中心的一期临床试验结果，这项临床在亚洲、欧洲和北美共264名患者中开展，研究分为4个队列，几乎囊括了所有类型的非小细胞肺癌患者，也完美契合了约83%的非小细胞肺癌患者都存在HER3表达的现状。

队列1为既往接受过一种及以上的EGFR靶向药物和一种及以上铂类化疗的，局部晚期或转移性EGFR突变的非小细胞肺癌患者；  

队列2纳入了既往接受过铂类化疗和抗PD-(L)1治疗的不具备EGFR激活突变的鳞状和非鳞状非小细胞肺癌患者；  

队列3纳入EGFR激活突变非小细胞肺癌患者，1:1分配分别接受5.6mg/kg HER3 ADC治疗（3a）和剂量递增HER3 ADC治疗（3b）；  

队列4包括除混合小细胞之外的任意组织学类型的非小细胞肺癌患者。  

队列1数据在2021年的ASCO会议中公布，结果显示客观缓解率（ORR）达到39%，中位缓解持续时间（DOR）达到6.9个月，无进展生存期达到8.2个月，堪称EGFR耐药患者的“救星”。

队列2数据在2022年的ASCO会议上公布，这一队列在 NSCLC 患者中广泛评估了不同类型基因突变的疗效，包括KRAS G12C/G12D 突变、EGFR 外显子 20 插入突变、RET 融合等等，U3-1402 也表现出了值得期待的疗效和可控的安全性。

队列 3a数据在本次上公布，在中位随访 23 个月表现出不错的临床疗效。患者们接受前线转移性疾病系统治疗的中位治疗线数为 4，中位治疗持续时间为 5.5 个月。在中位随访 23 个月表现出不错的临床疗效。患者们接受前线转移性疾病系统治疗的中位治疗线数为 4，中位治疗持续时间为 5.5 个月。疾病控制率（DCR）为 78.4%，中位缓解持续时间（DOR）为 7.6 个月。中位无进展生存期（PFS）为 6.4 个月，中位总生存期（OS）为 15.8 个月。

2、DB-1310

DB-1310是映恩生物基于其DITAC技术平台开发的靶向HER3的ADC产品，由新型人源化抗Her3单克隆抗体通过马来酰亚胺可裂解linker与专有的DNA拓扑异构酶I抑制剂共价连接，DAR值约为8。2023年5月，注射用DB-1310的临床试验申请获CDE受理，拟用于治疗晚期/转移性实体瘤。根据2023 AACR公布的数据，DB-1310表现出优于U3-1402的肿瘤抑制效果和安全性；并且在与EGFR小分子抑制剂联合治疗中表现出优秀的协调治疗效果。

3、SHR-A2009

SHR-A2009是由全人源HER3 IgG1单克隆抗体和SHR169106偶联而成，SHR169106是由可酶切的含马来酰亚胺四肽（GGFG）的连接子与9106-IM-2组成，9106-IM-2为DNA拓扑异构酶I抑制剂。SHR-A2009的平均药物抗体偶联比（DAR）为4。该药物可特异性结合肿瘤细胞表面上的HER3，进而被内吞至细胞内并转运至溶酶体中，水解释放游离毒素，抑制DNA拓扑异构酶I的活性，杀伤肿瘤细胞。2023年7月，注射用SHR-A2009的临床试验申请获CDE受理。

4、YL202

YL202是基于宜联生物TMALIN技术平台所开发的第二款产品，有望为TMALIN技术平台完成临床概念验证提供新的依据，为全球肿瘤患者提供更安全有效的治疗选择。据悉，YL202已在美国顺利完成临床1期试验的首例患者给药。该试验为一项国际多中心临床研究，旨在评估YL202在晚期非小细胞肺癌和乳腺癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。

参考资料

1、各公司官网

2、华创证券、德邦证券

3、公众号：Insight数据库、咚咚癌友圈、港安健康

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