刘晖教授 | 【病理视角】— 药物性肝损伤和自身免疫性肝炎

肝脏是药物代谢和生物转化的最重要的场所，因而成为药物所致损伤的主要靶点。人们日常生活中接触的药物及保健品已超过30000 种，明确可以引起DILI的药物超过1000种。

临床上，经常见到药物性肝损伤（Drug-induced liver injury，DILI）伴自身抗体产生，有的病例临床表现及血清学检查类似于自身免疫性肝炎（Autoimmune hepatitis，AIH），如出现抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）等自身抗体、免疫球蛋白IgG升高等。这给临床医生在诊断和治疗上带来困惑。对于这样的患者，临床医生往往进行肝穿刺活检，尽可能明确诊断，评估肝脏损伤的程度。

本文将结合文献复习，从病理学的角度，阐述药物性肝损伤和自身免疫性肝炎的关系。

01、DILI和AIH的病理诊断标准

1、DILI的类型及病理特点

DILI无特异性的临床表现、实验室检查、特异性的标记物以及在组织学上具有多样性，这给诊断带来了一定困难。对可疑DILI的组织标本进行病理诊断，病理医生需要面对2大挑战[1]：

1）确定损伤的模式，这与组织学鉴别诊断密切相关；

2）确定损伤的特殊类型及损伤的严重程度，为临床决策提供有用的信息。

依据损伤靶点的不同，DILI可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型（肝细胞及胆管细胞损伤）、肝窦及血管内皮细胞损伤型[2]，与免疫相关的类型为肝细胞损伤型及混合型。

肝细胞损伤型最常见的表现为小叶性肝炎，急性小叶性肝炎的炎症坏死程度及范围不一，轻者小叶内仅见散在嗜酸性小体及小灶状肝细胞坏死，伴少数炎细胞浸润。大多数于中央静脉周围带形成融合性坏死，伴少量单个核细胞、中性粒细胞或嗜酸性粒细胞浸润及蜡质样细胞沉积；严重者可形成桥接坏死或多小叶坏死；坏死带周围可伴有轻度毛细胆管胆栓；汇管区有的炎症轻，有的明显扩大伴混合性炎细胞浸润，常有嗜酸性粒细胞，汇管区周围可见明显的细胆管反应致汇管区边界不整。

慢性小叶性肝炎呈现的是慢性肝炎样的改变，与病毒性肝炎及AIH不易区分。当肝细胞坏死及胆汁淤积共存时，称为混合性肝炎或淤胆性肝炎，其特点是小叶中心肝细胞-毛细胆管淤胆，肝细胞坏死，汇管区常见多数混合性炎细胞浸润，亦可见小胆管排列不整、上皮变性。（图1）

图1.DILI。

A、B）急性小叶性肝炎，中央静脉周围肝细胞融合坏死伴蜡质样细胞沉着（右上角），汇管区少量混合性炎细胞浸润，伴周边细胆管反应增生（A. Hex200，B. CK7x200）。C、D）混合性肝炎，中央静脉周围肝细胞灶性坏死、肝细胞及毛细胆管内淤胆（C. Hex200），汇管区扩大，混合性炎细胞浸润，胆管上皮排列不整（D. D-PASx200）。

2、AIH的病理诊断标准

2019版AASLD的AIH实践指南中明确指出如果不经肝活检发现相应的组织学改变，则不可诊断AIH[3]。因此，临床诊断AIH，需要结合相应的组织学改变、血清转氨酶升高、血清IgG水平升高和/或血清自身抗体阳性，并除外包括病毒性肝炎、药物性肝炎在内的与AIH相似的疾病。

AIH的典型病理改变有3个特征：汇管区内炎症及伴淋巴浆细胞浸润的界面炎；汇管区周围肝细胞玫瑰花结形成；穿入现象（一个完整的淋巴细胞穿入进一个完整的肝细胞中）（图2）。这3个特征并非AIH特有，因此诊断时需要与其它类似病变进行鉴别。此外，尚可见不同程度的肝细胞坏死、巨细胞转化以及局灶性的小胆管损伤。

图2.AIH。

A）汇管区扩大，重度单个核细胞浸润，中-重度界面炎；B）多量浆细胞浸润；C）中央静脉周围肝细胞融合坏死；D）穿入现象；E）肝细胞玫瑰花结形成。（注：图片来源于Mack CL, Adams D, et al. Hepatology. 2020 ;72(2):671-722.）

02、DILI和AIH的关系

DILI和AIH的关系较为复杂，这是由DILI的机制所决定的。药物诱发的肝损伤主要通过两种途径：药物直接的毒性作用和个体的特异体质导致的损伤。大部分药物所致的损伤由个体的特异体质所致，该种损伤可进一步分成代谢性和免疫性两类。

免疫性DILI是由于肝细胞内或循环蛋白与药物代谢产物相互作用，产生新抗原，肝细胞损伤可触发对核抗原和肌动蛋白自身抗原的致敏反应，导致B细胞介导的自身抗体产生和细胞毒性T细胞反应。这种免疫介导的DILI，依其机制不同，又可进一步分为免疫过敏性/伴免疫过敏特征的DILI（Drug-induced liver injury with immunoallergic features，IA-DILI）和自身免疫性/伴自身免疫特征的DILI（Drug-induced liver injury with autoimmune features，AI-DILI）。此外，药物还可激发机体原本存在的AIH（Drug triggered AIH），即特发性AIH（Idiopathic AIH），以及AIH合并DILI（AIH with DILI）。

1、伴免疫过敏特征的DILI（IA-DILI）[4,5]

也称为“药物过敏”或“过敏性药物损伤”，是指由于摄取药物而出现的迅速起病的、以伴有系统性过敏反应的肝损伤为特征的综合征，其特点是潜伏期短（<30天）；伴黄疸和肝损伤症状，并往往伴有其他过敏性临床表现（如发热、皮疹、瘙痒、关节痛、嗜酸性粒细胞增多、淋巴结病、非典型淋巴细胞增多）。

严重者可能会出现中毒性表皮坏死松解症或Stevens-Johnson综合征，并可导致急性肝衰竭。肝活检显示肝炎和淤胆的混合损伤模式。急性期肝活检组织内可见明显的小叶炎症及不同程度的汇管区炎症伴突出的淋巴细胞和/或嗜酸性粒细胞浸润，亦可见非坏死性肉芽肿，很少发生桥接纤维化或肝硬化。尽管有一些与Stevens-Johnson综合征相关的胆管消失综合征的报道，但慢性肝损伤仍然很少见。通常停药后，症状均可改善。涉及的常见药物有红霉素及其它大环内酯类、青霉素类、苯妥英钠及其它巴比妥类药物、磺胺类药物。

2、伴自身免疫特征的DILI（AI-DILI）

该综合征在文献中也被描述为“AIH样的DILI（Autoimmune-like drug induced liver injury）”[6]、“伴AIH样肝脏组织学表现的DILI（DILI with AIH-like hepatic histological findings）”[7]、“药物诱导的AIH（Drug-induced AIH，DI-AIH）”[8]、“药物诱导的AIH样的损伤（Drug-induced AIH-like injury）”[3]。这些不尽相同的描述方式所表达的意义相同，其中DI-AIH较多使用，本文也将采用这一名词。

DI-AIH与特发性AIH极为相似，包括高IgG免疫球蛋白水平、自身抗体的出现、血清转氨酶升高以及肝脏组织学的改变，鉴别起来相当困难。Bjornson等 [9]对261例诊断为AIH患者进行回顾性研究发现，24例（9%）为DI-AIH，而非特发性AIH，其中大多数病例涉及的药物是呋喃妥因或米诺环素，这些DI-AIH病例与剩余的AIH病例组织学无明显差异，但无一例为肝硬化。

目前临床的共识是停止免疫抑制剂治疗后，DI-AIH在超过3-4年随访中不会复发，特发性AIH患者1年复发率为63%，5年复发率为75%[8]。引起该综合征的药物有他汀类药物、双氯芬酸、肼苯哒嗪、甲基多巴、米诺环素、呋喃妥因、普鲁卡因胺、TNF-α拮抗剂等。潜伏期从1-8周到3-12个月不等，但呋喃妥因和米诺环素的潜伏期可能超过12个月[3]。

3、药物激发的AIH（Drug triggered AIH）/特发性AIH

Hisamochi等[7]对16例诊断为伴AIH样肝脏组织学表现的DILI且接受激素治疗的患者进行激素停药后随访，发现其中8例复发，认为这些病例可能是药物激发的特发性AIH。

4、AIH合并DILI

指在AIH基础上发生DILI，这种情况可能存在，但难以明确，尤其是先前不知道已存在AIH的情况下，即使进行了肝活检，也需要结合患者的病史、肝生化检查结果、用药史进行判断，这需要临床医生和病理医生密切沟通。

03、DI-AIH与AIH的鉴别诊断

二者在临床表现、实验室检查、肝脏组织学改变都极为相似，且二者都对激素有应答，但DI-AIH停用激素后不复发，而AIH有很高的复发率，因此，仍有必要对二者进行鉴别[10]。

1、临床上的鉴别

下表来自2019版AASLD的AIH实践指南，从临床特征方面对DI-AIH和AIH进行了比较[3]。急性起病、具有超敏反应的特征、已发布的相关致肝损伤的药物、药物暴露至肝损伤的潜伏期以及出现时没有进展期纤维化或肝硬化的情况支持DI-AIH的诊断。

2、组织学的鉴别

DI-AIH组织学表现为慢性肝炎的损伤模式，即以汇管区为主的炎症，伴轻-中度小叶炎症，而无精确的诊断标准，与特发性AIH难以鉴别[10，11]。对“AIH样组织学表现”的诊断，常采用以下标准：

1）界面炎伴淋巴浆细胞浸润；

2）肝细胞玫瑰花结形成；

3）重度坏死性炎症反应。

1）+2）、3）中任一条即可诊断[7,12]。Hisamochi[7]等依据是否复发对接受激素治疗后停药的16例具有AIH样组织学特征的DILI分为2组，发现2组中在界面炎、浆细胞浸润、玫瑰花结形成、穿入现象等方面均无差异。尽管二者在组织学上无法精确鉴别，但认为仍有一些微小差异可帮助病理医生进行诊断[5,8,10,11,13]：（见表1）

1）倾向AIH的组织学特征：更为严重的汇管区炎症、汇管区浆细胞浸润、再生性玫瑰花结形成，发病时见纤维化或肝硬化；

2）倾向DI-AIH的组织学特点：小叶内明显的淋巴细胞浸润、肝细胞及毛细胆管淤胆、汇管区见中性粒细胞、常见蜡质样细胞、一般无进展期纤维化。

04、总  结

1、DILI依据临床及实验室检查结果，可分为自身抗体阴性的DILI，IA-DILI，AI-DILI、DILI激发的AIH（机体本身的特发性AIH）、AIH合并DILI，其中AI-DILI（同义词：AIH样的DILI、伴AIH样肝脏组织学表现的DILI、DI-AIH、药物诱导的AIH样的损伤）与AIH在临床表现、实验室检查、肝脏组织学表现等方面均不易鉴别。

2、疑似药物引起的AIH应及时评估详细信息包括因果关系评估、血清学、基因检测和肝活检。

3、在AIH鉴别诊断中，必须考虑药物诱导的AIH样损伤，如果诊断不确定，实验室检查结果显示严重损伤，或正在考虑使用糖皮质激素治疗，则应进行肝组织活检。

4、发病时无进展期纤维化、常见肝细胞及毛细胆管淤胆，多见于DI-AIH。

参考文献

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3.Mack CL, Adams D, Assis DN, Kerkar N, Manns MP, Mayo MJ, Vierling JM, Alsawas M, Murad MH, Czaja AJ. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis in Adults and Children: 2019 Practice Guidance and Guidelines From the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2020 ;72(2):671-722.

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5.Kleiner DE.Drugs and Toxins. In: Burt AD, Ferrell LD,Hübscher SG ed.MacSween’s Pathology of the Liver, 7th ed. Philadelphia, PA : Elsevier, 2018: 673-753.

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8.European Association for the Study of the Liver.EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol. 2019 ;70(6):1222-1261.

9.Bjornsson E, Talwalkar J, Treeprasertsuk S, et al. Drug-induced autoimmune hepatitis: clinical characteristics and prognosis.Hepatology. 2010;51(6):2040–2048.

10.Kleiner DE. The histopathological evaluation of drug-induced liver injury. Histopathology. 2017 Jan;70(1):81-93.

11. Kleiner DE. Drug-induced Liver Injury: The Hepatic Pathologist's Approach. Gastroenterol Clin North Am. 2017 Jun;46(2):273-296.

12. Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, et al. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol. 1999;31:929–938.

13.Febres-Aldana CA, Alghamdi S,Krishnamurthy K, Poppiti RJ. Liver fibrosis helps to distinguish autoimmune hepatitis from DILI with autoimmune features: A review of twenty cases.J Clin Transl Hepatol 2019;7(1):21–26.

专家简介

刘晖

医学博士，主任医师 首都医科大学附属北京佑安医院病理科

中华医学会肝病学分会肝癌学组委员

中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组委员

中国研究型医院学会肝病学分会委员

北京医学会病理学分会妇儿学组委员

长期从事肝脏病理研究，专业特长：病毒性肝炎、 药物性肝损伤、自身免疫性肝病、胆管病、遗传代 谢性肝病及肝脏肿瘤的病理诊断。

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