Nature：高福/施一/齐建勋团队解析埃博拉病毒聚合酶从头复制的分子机制

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

埃博拉病毒（Ebola virus），是一种烈性传染病病毒，1976年第一次在苏丹南部和刚果（金）的埃博拉河地区发现，引起医学界的广泛关注和重视，埃博拉病毒能引起人类和其他灵长类动物产生埃博拉出血热，其引起的埃博拉出血热（EBHF）是当今世界上最致命的病毒性出血热，感染者死亡率在50%-90%之间。 

作为世界上最恐怖的病毒（之一），有些人在感染埃博拉病毒48小时后便不治身亡，而且他们都“死得很难看”，病毒在体内迅速扩散、大量繁殖，袭击多个器官，使之发生变形、坏死，并慢慢被分解。病人先是内出血，继而七窍流血不止，并不断将体内器官的坏死组织从口中呕出，最后因广泛内出血、脑部受损等原因而死亡。 

2023年9月12日，中国科学院大学存济医学院高福院士、施一研究员、齐建勋研究员等在 Nature 期刊发表了题为：Molecular mechanism of de novo replication by the Ebola virus polymerase 的研究论文。

非节段负链RNA病毒（nsNSV）包括埃博拉病毒、狂犬病病毒、人呼吸道合胞病毒和肺炎病毒，可引起人和动物呼吸道感染、出血热和脑炎，在全球范围内造成巨大的卫生和经济负担。 

埃博拉病毒基因组长约19 kb，包含7个阅读框，其病毒RNA基因组被核蛋白（NP）包裹，进一步与聚合酶蛋白（L）、病毒辅助蛋白（VP35）和转录激活蛋白（VP30）结合形成核糖核蛋白复合体（RNP）。在病毒粒子中RNP进一步与核衣壳相关蛋白（VP24）结合，并被基质蛋白（VP40）环绕，进一步与病毒表面刺突糖蛋白（GP）形成完整病毒颗粒。

埃博拉病毒 

其病毒基因组的复制和转录是由聚合酶L蛋白执行的，这是一个很有希望的抗埃博拉病毒药物的开发靶点。 在这项研究中，研究团队以埃博拉病毒的聚合酶L蛋白为代表，通过酶促实验证明了聚合酶L蛋白的从头复制是由爱博来基因组特异的3'前导序列控制的，并且至少形成三个碱基对可以有效地驱动RNA合成的延伸过程，而不依赖于特异的RNA序列。然后，该研究确定了埃博拉病毒聚合酶L-VP35-RNA复合物的高分辨率结构，并发现3'前导RNA结合在模板进入通道中，具有独特的稳定的弯曲构象。进一步的诱变工作证实了RNA的弯曲构象是RNA从头复制活性所必需的，并揭示了聚合酶L蛋白稳定RNA构象的关键残基。

埃博拉病毒聚合酶L-VP35-RNA复合物的整体结构 这些发现为非节段负链RNA病毒（nsNSV）聚合酶的RNA合成提供了新的机制理解，并揭示了抗病毒药物开发的重要靶点。