深析新药估值方法（六）—回到最初立项

这篇笔记应该是新药估值方法学系列最后一篇了，后面有时间我再开其他合集闲扯淡，学海无涯。

有趣的是，在政策引导、行业公认、公司愿景、领导要求、自我洗脑等多重外在压力和内在动力的作用下，我自己突然想质疑一下。

只有开发创新药这一条生路么？仿制药就一点生存空间都没有了么？

我碰巧看到了一组数据，赫赛汀，最经典的HER2单抗，国内某家赫赛汀生物类似药的销售额，远高于国内另一家同款但不完全类似的HER2单抗创新药的销售额。

原因也不复杂，很好分析。生物类似药第一个适应症获批上市后，可以外推至原研药其他适应症。外推条件包括临床相关作用机制、PK、PD、有效性、安全性及免疫原性无显著差异，HER2靶点比较容易外推。

而HER2单抗创新药，最初为了避开专利，或进一步改善疗效和/或安全性，改造了分子结构，不符合生物类似药定义，只能归类到创新药。原研药那么经典，几千几万个分子里优选出来，后来的创新药稍微改造一下分子结构就能超越么？不劣于就很不错了，最后也未见得真在临床疗效和/或安全性上优于赫赛汀。但作为创新药，临床开发时只能一个个细分领域做关键性临床试验申报适应症。每提升一点患者流和销售额，对应的都是几倍临床开发成本。这一回合，中国式新药败给了生物类似药。

展开联想，那些最经典的适应症广泛的生物制品，美罗华（CD20单抗），贝伐珠（VEGF单抗），雷莫芦（VEGFR单抗）、西妥昔（EGFR单抗），阿达木单抗......是不是都会有类似情况？

我自己一直举的例子，Enhertu作为全新的HER2 ADC，显著优于之前所有HER2靶向治疗，就单药和单药疗效比较来说是的。但在某些适应症里，Enhertu单药不一定能优于THP方案（紫杉醇+赫赛汀+帕捷特），因为THP方案疗效和安全性都太出色，尤其是HP长期用药的安全性，Enhertu在此基础上几乎不可能做出进一步有统计学意义的提升，只能是提供另一种选择，不太可能完全取代。

继续质疑，新药开发一定要以终为始吗？

最近不是有个段子，“投资界宣称的技术突破太多、科技界已经跟不上了”。在投资界夜以继日、精益求精的勤奋工作下，我们构建了最科学的模型、完成了最全面的调查和最深入的分析，最终确定了最有市场价值的方向和亟待满足的临床需求，就差新药本身了。

终点的Flag都立好了，TPP也写好了，起点呢？新药呢？

很多疾病和靶点，因为技术层面的困难，不是不想开发，实在开发不出来。所以大家一起来天天吐槽中国式新药开发高度同质化导致恶性竞争，可是谁敢，或者说谁能开发真创新药？或许一开始大家并不是想内卷，就是很朴实地想有多大本事办多少事。

所以投资界都迷途知返了，这两年去投早研和技术平台，帮助解决技术瓶颈去了。

这里还可以多问一句，必须准备好目标产品特征（TPP）和临床开发计划（CDP）才能启动临床开发么？

TPP和CDP的概念来自外资big pharma，他们的实力和组织架构，需要且具备非常精细的决策机制，决策过程中控制风险最重要，计划不厌精，准备不厌细。内资公司和biotech？快速决策后灵活调整，野蛮生长好像也没问题。资源有限、时间更有限，方向差不多就可以出发了，一边赶路、一边观望、改进、补给。先上市再说。打个可能不太合适的比方，没条件正面战场大规模军团作战，游击战、闪电战.....都是战术。

如果回到最初的最初，实验室里立项呢？

拿着临床开发策略给新药估值，谁家不是赌。连临床开发策略都没有，在实验室里立项，赌得彻底，赌得纯粹。换个说法，这是一项非常非常具有前瞻性的工作。

我所向往的立项流程，大概就是前述新药估值流程，再往前面推一推，把临床前研发阶段和生产工艺验证阶段纳入评估。这些专业知识我早就还给了导师，不敢班门弄斧，只能稍微总结一下自己关注过问题。

（一）药物作用机制/疾病病理机制是否明确？

我个人还没有遇到过药物作用机制不明确的情况。但是总是有新的发现改变人们对疾病病理机制的认知，所以问题其实是，药物的作用机制，实际能对疾病病理机制造成多大影响。毕竟人体所有生理功能都是系统性的；正常生理和疾病状态是动态变化的；细胞内外信号传导是网不是线。

举个栗子。准新药临床前研究理论和实际都很顺利，POC临床试验里没获得预期疗效。从药物作用机制角度考虑可能的干扰包括：1）这个靶点如果是细胞内某个信号通路上的开关，是否这条信号通路的上下游还有别的开关？这边开那边关。2）这条信号通路之外，还有多少条分支/替代信号通路导向疾病进展？此路不通换条路。3）这个靶点有多少种配体？多个配体竞争上岗，准新药输。4）这个靶点如果是细胞膜表面蛋白，表达稳定么？会随着疾病进展增多么？会因为前序治疗起效减少么？肿瘤个体间和瘤内经常有异质性，进展过程中还能表型转换。5）组织内/细胞外微环境里，是否还存在其他调节机制？......

（二）目标靶点能成药吗？

以往新药开发的靶点总是激酶、受体或通道蛋白，需要获知精确的蛋白晶体结构，找到高亲和力和特异性的药物结合位点。能实现上述作用机制的靶点大概有几百种。据人类基因组学和蛋白质组学研究估计，目前仍有高达80%的疾病相关蛋白无法用药物调控。

比如，KRAS和SHP2曾经都被认为是“不可成药”的癌症靶点。

近几年一些新技术平台已经突破了上述限制。比如，蛋白靶向降解技术（PROTAC）、基因治疗和基因编辑等。

我觉得我没必要成为相关领域科学家，目前仍不可成药的靶点们，要么迟迟不能进入临床开发阶段、要么早期临床试验失败（迟迟不公开结果，也不是好信号）。还是那句话，行业内卷至此至今，真没有什么低垂果实可以轻易采摘了，无人区一定有无人的道理。

（三）产品可以规模化生产吗？

药品也是商品，需要在符合GMP要求的条件下大规模生产，才能品质稳定地广泛流通。很久以前的教科书上说，单抗药物生产工艺复杂，跟小分子化学药相比较，是造飞机和造自行车的区别。现在单抗药物生产工艺已经很成熟了，双/多抗、前药/纳米、ADC、PDC、XDY、核药、小核酸、PROTAC、T/NK/DC细胞......一个个都跟造火箭一样令人头秃。

即使规模化生产工艺建立并验证通过，原辅材料那边还有一堆卡脖子技术呢。包括但不局限于：高端检测仪器；生物反应器；特殊抗体、培养基、耗材、软件；核药的医用放射性同位素；siRNA的递送系统......

如果生产工艺中必须的原辅材料100%依赖进出口，谁知道什么时候就被卡了脖子，毕竟前几年为疫情所困，大家一起经历过lockdown。

（四）临床前药理毒理研究

产品分子/细胞结构上的差异化，有多少能转化为临床差异化？

临床前疾病模型：研究效率、复杂程度、临床相关性

老友：这么多年了，猴子终于降价了。

我：建议知足，还有很多疾病至今没有药效模型。下图来自DIA。

（五）其他

知识产权纠纷：倒不至于阻碍新药上市，就是蛋糕要进一步切分。

MAH：听说而已，我没有亲见，听说我国跨境持有与生产的通道未打通？

（六）一些纯粹的吐槽，太长可不看

我常说，思路要再开阔一点。作为一个不太成熟的中年人，我总是希望，至少R&D类型的工作，不要有那么多刻板的偏见和限制。

我也算有一些经验，足够让我知道这世上唯一不变的就是变化，一切皆有可能。所以时刻提醒自己“什么都不懂+什么都不知情”，避免经验带来的偏见和标签，尽可能充分了解情况后，仅基于逻辑和证据做判断。

有个闻者伤心听者落泪的段子，我的本科专业是生命科学。至于怎么就在医药工业混了十五年，实验室、工厂、市场、运营、注册、医学部门统统都能混进去，主要是因为生活所迫、考研换专业到药学、赶上了医药行业基建时代。行业升级转型之快，我没有经验，别人也没有。新药开发本来就是最典型的系统工程，牵涉专业和领域之广，谁也不是全能的，大家不过是比拼学习方法和速度。

我的经验和过去的时代，都无法复制。就像在探险电影里，我所走过的路，前脚走后脚就坍塌，无迹可寻，无法回头。如果我真有经验可以分享，就是多看政策法规。国内CDE，国外FDA/EMA/TGA/PMDA/......还有ICH。反正我一直的感受，就是新药开发可能遇到的绝大多数问题，审评机构都给出过方向、路径、框架和原则。

不过现在大家都有了足够的经验和教训，都知道必须精通自家产品相关领域所有政策法规。起码在国内，CDE出品永远第一时间传诵，任何疑问都可以和CDE沟通交流，特殊情况下CDE也会与时俱进留有谈判空间，CDE可以和企业共建全新药物或技术的标准......当然，也永远都有“聪明”的人们灵活腾挪在法规限定范围内趋利避害，甚至在法规边缘疯狂试探。

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