2023WCLC丨口头摘要：探索局部治疗、免疫治疗、靶向治疗联合用于转移性 NSCLC的方案

由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的2023世界肺癌大会（WCLC）于今年9月9-12日在新加坡召开。作为全球规模最大的肿瘤领域学术会议之一，WCLC大会吸引着全球专家学者的目光，最新前沿进展令人目不暇接。世界一流的肿瘤学专家更是齐聚一堂，将国际最前沿的临床肿瘤学研究成果和治疗技术分享给参会者。

免疫治疗的发展和应用很大程度改善了晚期转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者的生存质量，但仍不能满足治疗需求。目前来看，联合治疗是肺癌治疗的大趋势，对此医学界从未停止探索的步伐。特此整理mNSCLC联合治疗相关研究的口头摘要内容（OA22），供大家学习参考。

COSINR研究：多位点SBRT联合伊匹木单抗+纳武利尤单抗一线治疗转移性NSCLC（mNSCLC）

摘要号

OA22.03

英文标题

The Addition of Multisite SBRT to Ipilimumab and Nivolumab in First Line Metastatic NSCLC: The COSINR Trial

研究背景

CheckMate 227研究确立了伊匹木单抗（Ipilimumab）与纳武利尤单抗（Nivolumab）联合（ipi/nivo）用于IV期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的地位[中位总生存期（OS）为17.1个月]，开启晚期肺癌一线治疗双免疗法的新篇章。

肿瘤立体定向体放射治疗（SBRT）可提供较高的转移控制率，通过直接减少细胞和防止现有疾病部位的早期进展增效免疫治疗，实现持久的疗效改善。本研究为一项Ⅰ期研究，旨在探索SBRT联合ipi/nivo用于mNSCLC一线治疗的安全性和有效性。

研究方法

初治患者（ECOG 0~1）接受1~4次SBRT治疗。并非所有的转移灶都接受放射治疗，大于65cc的病灶接受部分照射。允许脑转移患者入组，转移灶＞3mm的患者在入组前需接受治疗。SBRT剂量因解剖部位而异，剂量范围为30~50 Gy，分为3~5次进行。患者在接受SBRT治疗的同时或放疗结束后7天内接受第一周期ipi/nivo双免治疗。免疫治疗持续长达2年或直至出现病情进展。根据临床判断，患者可在病情进展后继续接受治疗。

研究结果

研究筛选了97例患者，有75例患者最终被纳入本研究，并接受了SBRT和至少一个周期的免疫治疗（中位年龄为65岁；55%为男性，45%为女性）。组织学类型包括腺癌（55例，73%）、鳞癌（13例，17%）和其他类型NSCLC（7例，9%）。4例患者（5.3%）出现剂量限制性毒性（均为3级肺炎）。35例患者（46.7%）的PD-L1表达为0%，24例患者（32%）的PD-L1表达为1~49%，14例患者（18.7%）的PD-L1表达≥50%，2例患者（2.7%）的PD-L1表达状态未知。24例患者（32%）出现脑转移，12例患者（16%）出现肝转移。

72例患者进行了一次影像学随访及疗效评估。完全缓解率（CR）为5.6%（4/72例），部分缓解率（PR）为48.6%（35/72例），12.5%（9/72例）达到疾病稳定（SD），33.3%（24/72例）发生疾病进展（PD），客观缓解率（ORR）为54.2%，病情控制率（DCR）为66.7%。

中位无进展生存期（PFS）为5.7个月。中位OS为34个月。肝转移（P=0.761）或脑转移状态（P=0.240）对生存期没有影响。PD-L1≥1%与PD-L1阴性的患者相比，中位PFS更长（PD-L1≥1% 11个月 vs. PD-L1阴性4.1个月，P=0.008），ORR分别为67.5%和36.7%（P=0.042），中位OS分别为38个月和16个月（P=0.097）。仅1例患者在接受转移灶放射治疗时出现首次进展。8例（16%）患者仅在基线未照射病灶时出现首次进展。40 例（81.6%）患者出现新的颅内或颅外转移。

研究结论

在mNSCLC的一线治疗中，多位点SBRT联合双免疗法具有良好的耐受性。在大多数PD-L1表达阴性的患者人群中，总体结果令人鼓舞，中位OS为34个月。仍需进一步前瞻性研究以验证，计划进行放射组学和血浆相关分析以助力治疗选择。

BRIGHTSTAR研究：布加替尼联合局部巩固治疗用于TKI初治的ALK重排mNSCLC

摘要号

OA22.04

英文标题

BRIGHTSTAR Local Consolidative Therapy with Brigatinib in Tyrosine Kinase Inhibitor-Naïve ALK-Rearranged Metastatic NSCLC

研究背景

约95%对ALK-TKI有初始应答的患者无法达到完全缓解，存在残留病灶，从而产生获得性耐药性。而通过局部巩固治疗（LCT）可尽量减少或消除残留病灶以延缓耐药性的产生并改善临床疗效。

研究方法

BRIGHTSTAR研究是一项单中心试验，旨在评估布加替尼与LCT的安全性和有效性。符合条件的TKI初治、寡转移/多发转移性ALK阳性NSCLC患者接受布加替尼诱导8周治疗，然后进行LCT放疗和/或手术治疗。该研究对基线和布加替尼诱导治疗后的患者肿瘤图像进行全面注释，并回顾性比较了Ⅲ期ALTA-1L研究（布加替尼与克唑替尼头对头对照研究）中的个体患者数据（Individual patient data）。

研究结果

研究共纳入34例患者，中位年龄为56岁（33~73岁）。研究开始时，大多数患者（82%，28例）有多发转移灶（>3个部位），41%的患者（14例）有脑转移。LCT模式包括放疗（27例）、手术（3例）和手术+放疗（2例）。2例患者未接受LCT治疗。在5例接受手术治疗的患者中（包括4例肺叶切除术，1例肺叶亚切除术和1例肾上腺切除术），2例获得病理学完全缓解（pCR），1例获得原发肿瘤pCR。

4例患者（12%）出现了≥3级（G3）的LCT相关不良事件（LRAEs）。≥3例LRAEs分别为:G4支气管肺出血(n=1)、G3肺炎(n=1)、G3贫血(n=1)、G3恶心(n=1)、G3呕吐(n=1)、G3食管炎。在8周的布加替尼诱导治疗结束时，疾病控制率为100%，客观缓解率为79% (95% CI: 62-91, n=27)。布加替尼联合LCT治疗的1年、2年和3年无进展生存率（PFS）分别为94%、80%和66%。相比之下，在ALTA-1L研究中，接受布加替尼治疗12周后未发生疾病进展（PD）的患者，1年、2年和3年PFS率分别为76%、56%和47%。

迄今为止，在BRIGHTSTAR研究发生PD的12例患者中，脑部是6例患者（50%）唯一疾病进展部位。使用单变量COX模型分析显示，基线时ALK变异和转移病灶数量不能预测PFS。基线和诱导治疗后较低的疾病负荷与较好的PFS相关(HR=1.006 / 1 cc, p= 0.007)。与未完成LCT相比，对所有残留病灶完成LCT与显著的生存获益相关（P=004）。

研究结论

布加替尼联合LCT治疗ALK重排晚期NSCLC患者具有良好的安全性，且与布加替尼单药治疗的历史研究数据相比，联合治疗显示出有希望的疗效。诱导治疗后较低的疾病负荷和完成LCT，与LCT的获益增加有关（与基线转移病灶数量无关）。

Ⅲ期 LUNAR 研究PD-L1亚组分析：TTFields联合免疫检查点抑制剂治疗mNSCLC

摘要号

OA22.05

英文标题

TTFields and Immune-Checkpoint Inhibitor in Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: PD-L1 Subgroups in the Phase 3 LUNAR Study

研究背景

肿瘤治疗场是一种电场，通过多模态作用机制破坏肿瘤细胞存活的关键过程，致免疫原性细胞死亡以及增强抗肿瘤免疫反应。肿瘤治疗电场（TTFields）是无创便携式输出设备，FDA批准其用于胶质母细胞瘤和间皮瘤。对铂类治疗失败后的转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者进行的全球随机Ⅲ期LUNAR研究表明，TTFields联合标准治疗[SOC；研究者选择的免疫检查点抑制剂（ICI）或多西他赛]，显著延长患者总生存期(OS)（中位OS：13. 2个月 vs. 10.0个月；P=0.037），接受ICI治疗的患者生存获益尤为明显（中位OS：18.5个月 vs. 10.6个月；P=0.032）。此外，在生存率提高的同时，TTFields相关高级别不良事件（AE）发生率也很低，且未增加全身毒性。本文报告了该研究中基于接受ICI治疗患者的PD-L1状态的事后分析结果（PD-L1状态是一种经常预测免疫治疗反应的生物标志物）。

研究方法

接受铂类治疗期间/治疗后（允许既往接受过ICI治疗）发生疾病进展（PD）且ECOG PS≤2的成人mNSCLC患者，以1:1的比例随机分配接受TTFields/SOC治疗或单独SOC治疗。持续接受TTFields（150 kHz）治疗直至发生PD或出现不可耐受的毒性。主要研究终点是联合治疗的OS，关键次要终点是ICI和多西他赛亚组的OS。

研究结果

在276例患者中，134例（49%）被分配接受ICI治疗，中位年龄为65岁（23~86岁），66%为男性，55%为非鳞状NSCLC，4%既往接受过≥2种全身治疗，2%既往接受过ICI治疗。76例（57%）的PD-L1肿瘤比例评分（TPS）可用。在PD-L1 TPS<1%的患者中（n=28），TTFields/ICI组（n=12）的中位OS （95% CI）为9.6个月(1.9-28.2)，ICI组（n=16）为9.1(5.8-16.2)个月（P=0.95）。在PD-L1阳性患者（TPS 1~100%；n=48）中，TTFields/ICI组（n=22）与ICI组相比（n=26），OS显著延长（中位OS：23.6个月 vs. 10.5个月；P=0.045）。

TTFields/ICI组与ICI组相比，生存期改善与PD-L1表达增加之间存在明显的相关性：PD-L1 TPS1~49%亚组（n=35）的中位OS为19.0个月 vs. 9.7个月（HR=0.55），PD-L1 TPS>50%亚组（n=13）的中位OS为30.0个月 vs. 未达到（HR= 0.17）。

TTFields/ICI组（97%）和ICI组（88%）的AE发生率相当，肺炎发生率为3% vs. 6%。70%的患者出现了TTFields相关的AE，大多数是1/2级局部皮肤刺激；5%的患者报告了3级AE。无TTFields相关4级AE或死亡。

研究结论

在铂类治疗失败的mNSCLC患者中，在SOC中引入TTFields可显著提高患者的生存率，尤其在PD-L1表达阳性、接受ICI作为SOC的患者中，随着PD-L1表达水平的升高，OS获益更明显。

奥希替尼±SRS治疗伴脑转移的EGFR突变NSCLC患者后的认知功能变化：随机对照试验的汇总分析

摘要号

OA22.06

英文标题

Changes in Cognition after Osimertinib, with or without SRS, in EGFRm NSCLC with Brain Metastases: a Pooled Analysis of RCTs

研究背景

对于未经治疗的表皮生长因子受体突变(EGFRm)非小细胞肺癌(NSCLC)伴脑转移(BM)患者，使用奥希替尼与立体定向放射手术(SRS)治疗的最佳顺序尚无标准。LUOSICNS和TROG 17.02 OUTRUN研究均为比较SRS序贯奥希替尼与奥希替尼单药治疗的随机Ⅱ期试验。主要终点为12个月颅内无进展生存期(PFS)。本次会议公布了这两项研究中患者自我报告的认知功能和放射性坏死发生率（次要结果）的汇总分析结果。

研究方法

主要招募加拿大和澳大利亚/新加坡的患者。参与者在登记时最多有10个BM，至少有1个BM符合SRS要求，且BM最大直径为30mm。根据BM的大小和位置，予以单次或多次SRS，并每日口服奥希替尼80mg。研究纳入新诊断的具有致敏EGFR突变的晚期NSCLC患者以及在第一代或第二代EGFR抑制剂治疗后发生EGFR 20号外显子T790M耐药突变的患者。在基线、入组后3个月和6个月时进行健康相关生活质量（HRQoL）评估。随机化后第一年，OUTRUN研究每2个月进行一次脑MRI监测，LUOSICNS研究每3个月进行一次脑MRI监测。

研究结果

共78例患者入组，其中38例随机接受先期SRS治疗，40例随机接受先期奥希替尼治疗。79%的患者接受了至少6个月的随访。患者中位年龄为67岁，主要为女性（67%）、亚裔（72%）、从不吸烟者（72%）和新诊断的晚期NSCLC患者（88%）。总人群中，登记时BM数量的中位数为3.5（IQR2.0~6.0)，最大BM中位直径为13mm（IQR为10mm~16mm）。各治疗组的基线特征无显著差异。

基线时，两个治疗组的中位认知功能评分均为83分。先期SRS治疗组中认知功能恶化的患者比例在3个月时为33%（7/21），在6个月时为19%（4/21）。在先期奥希替尼治疗组中，3个月时的比例为36%（8/22），6个月时为28%（7/25）。在接受先期SRS治疗的患者中，2例（5%）出现1级放射性坏死，1例（2.5%）出现2级放射性坏死，1例（2.5%）出现3级放射性坏死。

研究结论

这些初步研究数据表明，在两个治疗组中，约三分之一的患者在随机分配后的前6个月内发生自我报告的认知能力明显下降。SRS治疗后6个月内无症状放射性坏死的发生率非常低。治疗组间颅内PFS和OS的比较结果尚未成熟，结合治疗顺序对患者认知功能和HRQoL的影响，将进一步为该人群提供治疗建议。

摘要号

OA21.04

英文标题

Amivantamab in Patients with Advanced NSCLC and MET Exon 14 Skipping Mutation: Results from the CHRYSALIS Study

研究背景

Amivantamab是一种表皮生长因子（EGFR）/间充质上皮转化因子（MET）双特异性抗体，具有免疫细胞导向活性，已被批准用于接受铂类药物为基础的化疗后进展的伴有EGFR外显子20插入突变的晚期NSCLC。在早前的一项报告中，Amivantamab在原发性MET外显子14（METex14）晚期NSCLC患者中显示出令人欣喜的抗肿瘤活性，其安全性与CHRYSALIS研究（NCT02609776）人群一致（Krebs JCO 2022;40:16,9008）。在此，研究者更新了CHRYSALIS扩大METex14患者人群的研究结果。

研究方法

CHRYSALIS是一项正在进行的评估Amivantamab治疗晚期NSCLC的I期研究，纳入了目前标准治疗后疾病进展或拒绝该疗法的原发性METex14患者。入组患者在治疗的前4周（第1周期）接受Amivantamab单药治疗，按批准剂量（体重< 80 kg，1050 mg；体重≥80kg，1400 mg）每周1次，之后每两周1次。研究者使用RECIST v1.1评估治疗反应。在基线、治疗期间和治疗结束时收集循环肿瘤DNA（ctDNA）用于探索性耐药分析。

研究结果

截至2023年2月22日，97例原发性METex14患者接受Amivantamab治疗，且有≥1次基线后肿瘤评估或因故中断治疗。入组中位年龄为70岁（范围：43-88岁），54%为女性，48%为亚洲人，39%为白人，14%有基线脑转移。中位随访时间为7.9个月；16例为初治患者，28例为既往接受过治疗但没有使用过MET抑制剂的患者，53例为既往使用过MET抑制剂的患者。

总人群的客观缓解率（ORR）为33%，初治患者ORR为56%，既往未使用过MET抑制剂患者的ORR为46%，既往使用过MET抑制剂患者的ORR为19%。在32例应答者中，中位缓解持续时间（DOR）为11.2个月（95%CI，4.3-19.1），14例患者的DOR≥6个月，15例患者正在接受治疗。在49例病情稳定的患者中，除1例外，其他患者均表现出肿瘤缩小。总临床获益率（CBR）为69%，初治患者为88%，既往未使用过MET抑制剂患者为64%，既往使用过MET抑制剂患者为66%。

最常见的TEAEs为皮疹（76%）、输液相关反应（72%）和甲沟炎（45%）。41例（42%）患者发生了≥3级严重程度的TEAEs，19例（20%）与治疗相关。分别有24例（25%）、11例（11%）和8例（8%）患者出现与治疗相关的剂量中断、减少和中止。导致治疗中断的≥3级不良事件为肺炎、输液相关反应、外周水肿和呼吸困难（各有1例）。会议期间将公布ctDNA耐药模式分析以及更新疗效数据。

研究结论

在更大的患者群体中，Amivantamab显示出在原发性METex14 NSCLC患者中的抗肿瘤活性，包括既往接受MET抑制剂治疗失败的患者。安全性与之前报道的Amivantamab在EGFR突变NSCLC中的结果一致。

参考文献：

[1]Juloori,et al.2023 WCLC:OA22.03   [2]Y. Elamin,et al.2023 WCLC:OA22.04   [3]T. Leal,et al.2023 WCLC:OA22.05   [4]Y.Y. Soon,et al.2023 WCLC:OA22.06