免疫治疗学会关于肝细胞癌治疗免疫疗法的临床实践指南

肝细胞癌（HCC）是全球最常见的肝脏原发性癌症之一，也是癌症相关死亡的主要原因之一。对于晚期疾病，治疗选择有限且预后很差。尽管索拉非尼等多靶酪氨酸激酶抑制剂的批准为肝癌患者带来了生存改善，但直到免疫疗法和免疫联合疗法的出现，全身治疗的突破才实现。 

当前免疫疗法的获批相对较新，经验有限。此外，免疫疗法在患者选择、免疫相关不良事件（irAEs）管理以及治疗反应评估等方面具有独特的考虑因素。为了支持肿瘤学界，国际免疫疗法学会（SITC）召集了国际专家小组，制定了新的临床实践指南，旨在为临床医生提供有关将免疫疗法纳入HCC治疗的最新思路。  

诊断生物标志物

虽然已提出多种生物标志物用于预测HCC的预后，但目前没有用于指导免疫疗法治疗决策的常规生物标志物。AFP被广泛用于HCC诊断的怀疑标志，但其监测价值存在争议。GPC3被提出作为HCC的生物标志物，但尚未证明对接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的患者有预测价值。 

GALAD评分结合患者性别、年龄和AFP、AFP同工异构体L3以及脱-γ-羧基蛋白的血清水平，用于HCC风险评估。GALADUS评分进一步提高了性能。FDA已授予Elecsys GALAD评分突破性设备指定以帮助早期诊断HCC。  

专家建议

建议进行多学科肿瘤委员会审查以进行HCC诊断和管理计划的制定。对于无法手术切除的患者，尤其是在系统治疗开始之前，建议进行组织学确诊。在开始系统治疗之前，评估肝功能，包括AST/ALT、胆红素、PT/INR、白蛋白和血小板。

对于考虑接受免疫疗法的患者，建议使用包括肝功能评估的HCC特定分期系统。在接受免疫疗法之前，使用Child-Pugh分级评估肝功能。  

HCC的推荐免疫疗法

长期以来，索拉非尼是唯一一种被FDA批准用于HCC治疗的系统性药物，这一局面持续了10多年。然而，近年来，ICI疗法已经成为HCC一线治疗的标准，同时也被用于之前接受索拉非尼治疗后疾病进展的患者。截至2022年，已经获得FDA全面批准的两种ICI联合疗法分别是阿替利珠单抗与贝伐珠单抗的联合用于HCC的一线治疗，以及帕博利珠单抗单药疗法以及纳武利尤单抗与伊匹木单抗的联合用于二线治疗。以下将按照这些批准的时间顺序介绍每种治疗选项的详细信息。  

索拉非尼前治疗：在2017年，纳武利尤单抗获得了FDA的加速批准，用于治疗HCC患者，这些患者在索拉非尼治疗后疾病进展或不能耐受索拉非尼。批准的依据来自CheckMate 040试验的一个患者队列，这是一个I/II期、开放标签、多中心研究。在154名接受纳武利尤单抗治疗的患者中，有22名根据RECISTv1.1标准获得了放射学反应。其中有3名患者（1.9%）完全缓解（CR），19名患者（12.3%）部分缓解（PR）。持续反应时间（DOR）范围从3.2个月至38.2+个月，其中91%的患者的反应持续了6个月或更长时间，55%的患者的反应持续了12个月或更长时间。根据mRECIST，总体反应率（ORR）为18.2%，CR率为3.2%（5名患者），PR率为14.9%（23名患者）。

纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗：在2020年3月10日，纳武利尤单抗与伊匹木单抗的联合治疗获得了FDA的加速批准，用于治疗之前接受索拉非尼治疗的HCC患者。批准的依据来自CheckMate 040试验的一个附加队列（队列415）。该试验中的患者分为三个不同治疗组，以评估该联合疗法的不同剂量方案，包括高剂量伊匹木单抗、低剂量伊匹木单抗以及伊匹木单抗/纳武利尤单抗的连续剂量。批准是基于接受每3周1次纳武利尤单抗和每3周3次伊匹木单抗治疗的49名患者的疗效数据获得的。获批的ORR为33%，其中包括4例CR和12例PR。 

帕博利珠单抗单药治疗：2018年，帕博利珠单抗获得了加速批准，用于治疗HCC患者，这些患者之前接受过索拉非尼治疗并且疾病进展或不能耐受索拉非尼。这一批准的依据来自于KEYNOTE-224试验，该研究招募了104名HCC患者，他们的疾病已经进展或不能耐受索拉非尼。帕博利珠单抗单药治疗的ORR为17%（95%CI 11% to 26%），在18名患者中，有1例CR和17例PR。虽然KEYNOTE-240试验未达到主要终点，即中位总生存时间和无进展生存时间，但它证实了帕博利珠单抗在这一治疗领域的单药治疗效果。FDA的药物肿瘤咨询委员会审查后，一致同意继续维持帕博利珠单抗的批准，原因是对于不能接受第一线阿替利珠单抗与贝伐珠单抗治疗的患者以及疾病进展或不能耐受靶向治疗的患者，存在未满足的医学需求。  

一线治疗

第一种ICI疗法是阿替利珠单抗与贝伐珠单抗的联合用于未曾接受过系统性治疗的患者，这一疗法在2020年获得了批准。批准依据了IMbrave150试验，这是一项全球开放标签的III期试验，共有501名无法手术切除的HCC患者随机分配到接受第一线阿替利珠单抗与贝伐珠单抗或索拉非尼单药治疗，直至出现无法忍受的毒副作用或丧失临床益处。在主要分析中，相较于索拉非尼，阿替利珠单抗与贝伐珠单抗的死亡风险比（HR）为0.58。在更新的后续生存分析中，阿替利珠单抗与贝伐珠单抗组的中位总生存时间为19.2个月，而索拉非尼组为13.4个月。18个月时的总生存率分别为52%和40%。这种联合治疗还相对于索拉非尼单药治疗，延缓了生活质量的恶化。

获得HCC治疗全面批准的第二种ICI疗法是tremelimumab与度伐利尤单抗的联合用于无法手术切除的HCC患者，这一疗法在2022年获得了批准。批准依据了HIMALAYA试验，这是一项开放标签的III期试验，共有1，171名患者被随机分配（1：1：1）接受tremelimumab与度伐利尤单抗联合治疗（n=393）、度伐利尤单抗（n=389）或索拉非尼（n=389）治疗。该试验的主要终点是总生存期。在HIMALAYA试验中，tremelimumab以单次剂量与度伐利尤单抗每4周一次治疗（STRIDE方案）。tremelimumab与度伐利尤单抗联合治疗组的中位总生存期为16.43个月（95%CI 14.16至19.58），而度伐利尤单抗组为16.56个月，索拉非尼组为13.77个月。  

专家建议 

对于晚期Child-Pugh A HCC患者的第一线治疗，推荐使用阿替利珠单抗与贝伐珠单抗（LE：2）或tremelimumab与度伐利尤单抗（LE：2），除非存在禁忌症。

贝伐珠单抗的一般禁忌症包括高危心脏疾病、中风、出血、咳血、胃肠穿孔或无法愈合的伤口（LE：1）。（有关免疫治疗的禁忌症，请参见患者选择和管理部分）。应考虑先前事件的时间安排。与HCC相关的其他禁忌症包括未经治疗或未经充分治疗的有出血风险的胃食管静脉曲张（LE：2）。

对于不能接受ICI联合治疗（即阿替利珠单抗与贝伐珠单抗或tremelimumab与度伐利尤单抗）的患者，应考虑将仑伐替尼或索拉非尼作为标准的第一线治疗（LE：2）。

纳武利尤单抗单药治疗在Child-Pugh B7-B8 HCC患者中，无论是作为索拉非尼治疗前的首选治疗，还是作为对索拉非尼不耐受或进展的患者的二线治疗，都已经证明具有活性（LE：3）。

对于有良好的生活质量并且在第一线治疗后疾病进展的患者，尚未经FDA批准的或有条件批准的抗PD-1抗体检查点抑制剂可能被考虑为免疫治疗选项（LE：3）。  

正在研发中的HCC免疫治疗

ICIs作为单药或与其他ICIs或抗VEGF药物组合疗法的潜在益处正在多个正在进行的试验中进行评估。此检查点抑制剂和新的组合疗法     Tremelimumab单药治疗已在患有慢性丙型肝炎感染的HCC患者的试验中进行了评估。在17名可以评估肿瘤反应的患者中，部分缓解率为17.6%，疾病控制率为76.4%，中位无进展生存期为6.48个月（95%CI 3.95至9.14）。在20名可以评估毒性和病毒反应的患者中，病毒载量显著下降，没有患者因严重的免疫相关不良事件而需要使用类固醇。此外，替雷利珠单抗（抗PD-1）、卡瑞利珠单抗（抗PD-1）和度伐利尤单抗（抗PD-L1）等单药也正在进行第III期试验。 

在CheckMate 040试验的第6队列中，分析了卡博替尼、纳武利尤单抗和伊匹木单抗三联疗法的疗效和安全性，并与卡博替尼加纳武利尤单抗的双联疗法进行了比较。总共有71名未接受索拉非尼或接受过索拉非尼的晚期HCC患者被随机分为每2周一次的纳武利尤单抗240mg加每日40mg的卡博替尼组（n=36）或每2周一次的纳武利尤单抗3mg/kg加每6周一次的伊匹木单抗1mg/kg和每日40mg的卡博替尼组（n=35）。尽管这项研究的设计并不旨在直接比较三联疗法与双联疗法的疗效，但观察到三药组具有更高的部分缓解率（29% vs 19%）、更好的无进展生存期（中位6.8 vs 5.4个月）和改善的总生存期（未达到 vs 21.5个月；15个月总生存率：70% vs 64%）。然而，三联疗法组也观察到更高的治疗相关不良事件率，但在任何治疗组中均没有新的安全信号出现。 

这些研究的目标是寻找更有效的治疗方法，提高HCC患者的生存率和生活质量，特别是对于那些已经接受了其他治疗或需要不同治疗选择的患者。这些免疫治疗和组合疗法代表了HCC治疗领域的重要进展。  

专家建议

临床医生应鼓励患者参与临床试验。未来的生物标志物开发可能有助于选择从单药尼伦普单抗治疗中受益的患者亚组。基于治疗前和治疗期间的组织和血液样本来设计生物标志物策略，以评估免疫细胞变化和其他相关因素对早期HCC联合免疫治疗的反应或耐药机制至关重要。

评估其他免疫治疗与ICIs联合应用的研究应基于坚实的科学理论。 

未来的随机研究，将局部治疗与联合免疫治疗相比较，对于评估组合策略的预期协同作用和有利治疗结果至关重要。这些研究有助于进一步了解早期HCC的治疗方法，并确定最佳治疗方案。     

声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。