铂敏感复发卵巢癌不同PARP抑制剂维持治疗获益几何？

中国境内获批铂敏感复发卵巢癌维持治疗适应症的3个药物均为PARP抑制剂，即奥拉帕利、尼拉帕利和氟唑帕利。这3个药物之间并未开展头对头的研究，本文根据公开的研究数据，尝试分析选择哪一个PARP抑制剂可能会有更多获益。

“合成致死”是PARP抑制剂起效的机制

PARP1蛋白在修复DNA单链损伤中发挥90%以上的功能，PARP抑制剂通过抑制PARP1和捕获PARP1-DNA复合物，单链断裂累积导致双链断裂，而铂敏感复发卵巢癌均呈现一定程度的同源重组修复缺陷（修复双链断裂的能力差），起到“合成致死”杀伤肿瘤细胞的作用。

无论肿瘤细胞同源重组修复缺陷的程度如何（是否携带BRCA突变），让PARP1无法修复单链断裂的能力越强的PARP抑制剂，越有希望形成“合成致死”。对BRCA野生型疗效好的PARP抑制剂，对BRCA突变型肯定也会好，不存在仅对BRCA野生型疗效好，而对BRCA突变型疗效不好的PARP抑制剂。

奥拉帕利对PARP1的抑制能力是尼拉帕利的10倍，尼拉帕利的捕获能力是奥拉帕利的2倍。氟唑帕利暂无数据。体外研究无法指导临床实践，具体哪个PARP抑制剂会获益更多，还需要对比一下临床研究结果。

无论是否BRCA突变，奥拉帕利疗效数据均更优

01铂敏感复发全人群患者基线更差情况下，研究者评估的中位PFS奥拉帕利最长

奥拉帕利的主要研究终点是研究者评估的PFS，而尼拉帕利和氟唑帕利的主要研究终点是独立盲法评估的PFS。有研究表明，独立盲法评估可能会夸大PFS结果。因此，相同评估标准下的PFS对比才更有参考意义。L-MOCA研究在≥3线患者占比更多的情况下，研究者评估的中位PFS奥拉帕利16.1个月，仍然要长于NORA研究尼拉帕利的15个月和FZOCUS-2研究氟唑帕利的12.9个月。

02BRCA突变型患者选择奥拉帕利，无进展生存期和总生存期均有更多获益

SOLO2研究，研究者评估的中位PFS奥拉帕利较安慰剂延长13.6个月，中位OS延长12.9个月；NOVA研究，研究者评估的中位PFS尼拉帕利较安慰剂延长9.3个月，中位OS仅延长2.8个月；氟唑帕利暂无数据。

03BRCA野生型患者选择奥拉帕利获益更多

OPINION研究入组患者基线更差，研究者评估的中位PFS奥拉帕利9.2个月，中位OS 32.7个月；NOVA研究入组患者基线更好，研究者评估的中位PFS尼拉帕利8.7个月，中位OS 31.0个月。氟唑帕利暂无数据。

NORA研究≥3线患者占比0%，在OS数据成熟度44%时首次公布了OS结果，全人群的中位OS延长2.9个月。与NOVA研究不同，NORA研究未设置gBRCAm和Non-gBRCAm预设亚组。在样本量较少的情况下，仅能简单判断gBRCAm比Non-gBRCAm更具获益趋势。

如果分别把两个亚组安慰剂进展后使用PARP抑制剂的19名患者删失，那么gBRCAm亚组的安慰剂组仅剩16例患者，Non-gBRCAm亚组的安慰剂组仅剩34例，样本量太少，最终出现Non-gBRCAm可能获益更多的假象。

NORA研究中Non-gBRCAm亚组（全部为2线患者，且包含sBRCA突变人群），尼拉帕利独立盲法评估中位PFS仅11.1个月，而L-MOCA研究2线患者BRCAwt亚组，奥拉帕利研究者评估的中位PFS长达14.1个月。中国BRCAwt铂敏感复发患者选择奥拉帕利维持治疗，中位PFS获益更长，更有希望获得长生存获益。

血液学不良事件和非血液学不良事件发生率，奥拉帕利均更低

2023年SGO发布的PARP抑制剂铂敏感复发维持治疗安全性结果显示，无论血液学不良事件还是非血液学不良事件的发生率，奥拉帕利均显著低于尼拉帕利。

尼拉帕利采取个体化剂量调整后，相比300mg起始剂量不良事件的发生率有所降低。但对比三者的说明书发现，奥拉帕利≥3级血液学不良事件发生率仍然最低。

综上，中国境内仅奥拉帕利、尼拉帕利和氟唑帕利获批用于铂敏感复发卵巢癌维持治疗，无论是否携带BRCA突变，奥拉帕利的疗效和安全性均更具优势。

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