大脑神经炎症为孤独症康复治疗提供了新方向

孤独症始于婴儿期，一般在3岁前开始缓慢发展。主要表现为不同程度的社会交往障碍、语言发育障碍、兴趣狭窄、行为刻板，多数患儿伴有智力低下。孤独症的病因尚不清楚，主要是遗传和环境的相互作用。孤独症儿童远期预后差，47%~77%预后不良，70%社会适应不良。孤独症的病因尚未完全明确，是一种主要由遗传因素引起的精神障碍，是遗传因素和环境因素对中枢神经系统的相互作用。

治疗的基本目标是改善核心症状，即促进儿童语言发育，提高社会交往能力，纠正影响日常生活、学习和人际交往的刻板行为和不良行为，让儿童掌握生活技能和学习技能。儿童接受治疗越早越好，至少在学龄前是如此。当孩子到了学龄，语言交流能力和社交能力得到提高，一部分孩子可以上普通小学，和同龄孩子一起接受教育，而一部分孩子还需要继续接受训练和干预。

本文摘录了近期发表的两篇研究报告的分析结果，阐述了寻找未来孤独症谱系障碍治疗康复方向的思路。

世界各地的医学研究机构都在紧锣密鼓地研究孤独症谱系障碍(ASD)的发病机制，无论是基因层面，神经层面，遗传方向等都在寻找这种疾病的证据，突破ASD治疗的盲点。脑部炎症的存在可潜在地诱发多种中枢神经系统疾病[4]。

孤独症谱系障碍

孤独症谱系障碍(ASD)是一种发育障碍，其特征是社交互动的持续障碍和受限行为、兴趣或活动的重复模式[1]。孤独症儿童的社会功能受损，给成千上万的家庭带来无尽的伤害。患病儿童的数量逐年增加。2016年，11个地点(亚利桑那州、阿肯色州、科罗拉多州、佐治亚州、马里兰州、明尼苏达州、密苏里州、新泽西州、北卡罗来纳州、田纳西州和威斯康星州)的ASD患病率为18.5/1000(54名8岁儿童中有1人)，其中男孩是女孩的4.3倍。2016年的美国，根据DSM-5标准，在六个地点(亚利桑那州，科罗拉多州。密苏里、新泽西、北卡罗来纳和威斯康星)发现，4岁儿童中ASD的患病率为15.6/1000(每64名4岁儿童中就有一名患有ASD) [3]。我们仍然不知道ASD的原因。然而，我们知道许多类型的ASD可能有许多致病原因。可能有许多不同的因素使儿童更容易患孤独症，包括环境、神经生物学和遗传因素等。

随着科学技术的发展，ASD神经病理学的研究文献不断扩展和发展。发现ASD大脑特定区域存在一些异常现象，如小胶质细胞的激活、T淋巴细胞的出现等。让我们发现ASD患儿的大脑患有神经炎症。神经炎症通常被认为是中枢神经系统的慢性炎症。许多研究人员认为，大脑中的这种先天免疫反应是许多中枢神经系统疾病的潜在致病因素。这些疾病缺乏具有明显适应性免疫反应的白细胞浸润，但确实激活了小胶质细胞和星形胶质细胞，即神经炎症[4]。这些发现为我们将来ASD的治疗和康复提供了证据和方向。

ASD大脑中小胶质细胞的激活 

2004年，Vargas等人利用免疫细胞化学、细胞因子蛋白质阵列和酶联免疫吸附试验(ELISA)对孤独症患者的脑组织和脑脊液(CSF)进行了研究，确定了胶质细胞和炎症的程度反应及其细胞因子表达谱。用11例孤独症患者尸体解剖的小脑、额叶中部和扣带回脑组织进行形态学研究。CSF用于细胞因子蛋白质分析。

研究证明，孤独症患者的小脑中存在着活跃的神经炎症过程。免疫组化研究显示小胶质细胞和星形胶质细胞明显激活，而细胞因子谱分析显示CSF表现出独特的细胞因子促炎特性。发现先天性神经免疫反应在不确定比例的孤独症患者中起致病作用，这表明未来的治疗可能涉及改变大脑中的胶质细胞反应[5]。

ASD患者过世后大脑中T淋巴细胞靶向星形胶质细胞

马修·p·安德森和他的同事检查了25名孤独症患者和30名非孤独症患者过世后的大脑。他们报告说，ASD大脑中大约65%的血管有大量异常T淋巴细胞的免疫细胞。与未患ASD的个体相比，患ASD的个体大脑中的T淋巴细胞数量和血管周围空间中的微小气泡数量更高。这些通常与星形胶质细胞相关的气泡是细胞损伤的迹象，并增加了ASD脑靶向星形胶质细胞的主动免疫反应的可能性。他们得出结论:细胞免疫功能障碍会损害ASD患者脑脊液-脑屏障中的星形胶质细胞[6]。

综上所述，总结中列出的所有研究报告最后都给出了ASD大脑可能存在自身的神经免疫反应障碍。这种免疫紊乱的研究都指向ASD大脑的神经炎症。在ASD的治疗和康复中，首先要考虑的是如何及时有效地控制和消除ASD脑部的神经炎症。尽快恢复修复血脑屏障，让它充分发挥作用，防止有害物质渗入大脑。最后，通过有效的技术手段，了解ASD脑神经炎症的根本原因，从源头上阻断其发生。

由于ASD的发病机制尚不清楚，药物治疗仍是空白。虽然利培酮等药物已经用于ASD临床，但并不理想。根据ASD存在脑神经炎症和血脑屏障破坏的结论，现有的抗神经炎和保护血脑屏障的药物应积极应用于ASD的临床试验，并应用于ASD患者。通过临床疗效的比较，建立数据模型数据库，找出临床上对ASD有效的药物。现在，一些植物化学物质被发现具有潜在的神经保护作用。例如白藜芦醇对小胶质细胞引起的神经毒性具有神经保护作用。因此，白藜芦醇可能会给炎症相关的神经系统疾病的治疗带来益处[7]。可是在给已经打破血脑屏障的小鼠饮食中补充白藜芦醇，可以显著减少淋巴细胞穿过血脑屏障[8]。给予ADS患者白藜芦醇联合利培酮治疗后，ASD的核心症状并没有改善，只是在多动和不服从方面有所下降[9]。

本实验研究拓宽了ASD药物治疗的思路。我们可以通过多种药物的联合，进行联合药物的临床试验，而不是依赖单一药物或一种植物化学物质。通过临床疗效的比较，我们可以建立一个数据模型库，找出临床上对ASD有效的药物。运动也是预防和治疗许多以神经炎症为特征的疾病的最有前途的方法之一[10]。在治疗ASD的特效药出现之前，最古老的康复锻炼方法对ASD的康复极其重要。

结论：

ASD脑神经炎症的康复治疗思路如下:

①减少或消除ASD中的脑神经炎症。

②修复ASD的血脑屏障。

③找出免疫反应的原因，阻断免疫反应的发生。

参考文献：

[1] American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 5th ed. Arlington, VA: American Psychiatric Association; 2013.

[2] Prevalence of Autism Spectrum Disorder Among Children Aged 8 Years — Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network, 11 Sites,UnitedStates,2016.

 [3] Early Identification of Autism Spectrum Disorder Among Children Aged 4 Years — Early Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network, Six Sites, United States, 2016

 [4] Streit WJ, Mrak RE, Griffin WS (July 2004). Microglia and neuroinflammation: a pathological perspective. Journal of Neuroinflammation. 1 (1): 14.

 [5] Vargas DL, Nascimbene C, Krishnan C,Zimmerman AW,Pardo CA.Neuroglial activation and neuroinflammation in the brain of patients with autism. Ann Neurol. 2005 Jan;57(1):67-81.

 [6] DiStasio MM, Nagakura L, Nadler MJ, Anderson MP.T lymphocytes and cytotoxic astrocyte blebs correlate across autism brains. AnnNeurol. 2019 Dec;86(6):885-898.

[7] Feng Zhang, Hui Wang, Qin Wu, Yuanfu Lu, Jing Nie, Xiaolong Xie, Jingshan Shi. Resveratrol Protects Cortical Neurons against Microgliamediated Neuroinflammation. Phytotherapy ResearchVolume 27, Issue 3 Pages: 317-474 March 2013

 [8] A. Saha, C. Sarkar, S. P. Singh et al., The blood-brain barrier is disrupted in a mouse model of infantile neuronal ceroid lipofuscinosis: amelioration by resveratrol, Human Molecular Genetics, vol. 21, no. 10, pp.2233–2244,2012

 [9] Hendouei F, Sanjari Moghaddam H, Mohammadi MR, Taslimi N, Rezaei F, Akhondzadeh S. Resveratrol as adjunctive therapy in treatment of irritability in children with autism: A double-blind and placebo-controlled randomized trial. J Clin Pharm Ther. 2020 Apr;45(2):324334.

[10] Kohman RA, Bhattacharya TK, Wojcik E, Rhodes JS (September 2013). Exercise reduces activation of microglia isolated from hippocampus and brain of aged mice Journal of Neuroinflammation. 10:114.

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