肿瘤治疗新思路：把肿瘤细胞变成正常细胞

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研究发现，通过失活特定蛋白质PAX3-FOXO1的一部分，可以促使横纹肌肉瘤细胞像正常肌肉细胞一样分化，从而抑制肿瘤生长。另外，研究还发现了一个叫NF-Y的蛋白质在横纹肌肉瘤中帮助调控肿瘤细胞的发展，干扰其功能可能让肿瘤细胞转变成健康的肌肉细胞。

横纹肌肉瘤（简称RMS）是一种罕见但具有侵袭性的肿瘤，起源于未成熟的横纹肌肉组织，通常发生在儿童和青少年身上。这种肿瘤中的细胞和正常的肌肉细胞有所不同，导致它们无法像正常肌肉细胞那样完成成熟分化的过程。

RMS中常见的基因问题是一种叫做PAX3-FOXO1的蛋白质异常。这种蛋白质的异常存在不但阻止了RMS细胞进行正常的肌肉细胞成熟，而且还让肿瘤细胞得以不断增长。

研究人员在人类肌肉肿瘤细胞中故意破坏了PAX3–FOXO1蛋白的一部分，结果肿瘤细胞开始像正常肌肉细胞一样分化，其形状也变得更加细长，呈现出纺锤状的形态，同时细胞内出现了分化成肌肉细胞所需的蛋白标记物的增加。这些发现表明，失活PAX3–FOXO1会触发RMS细胞的肌肉分化反应，使肿瘤细胞朝着正常细胞的方向转变。

此外，研究还发现了另一个之前被忽视的蛋白质——核因子Y（NF-Y）。它在RMS中也有作用。NF-Y通过帮助一个特殊的基因片段变得活跃，来帮助PAX3-FOXO1控制肿瘤细胞的发展。虽然这两种蛋白质之间没有直接的物理互动，但NF-Y对于PAX3-FOXO1的活性非常重要。

具体来说，通常情况下，肿瘤细胞是不分化的，即它们失去了正常细胞分化的能力，从而无法完成特定功能。但是，在横纹肌肉瘤细胞中，当NF-Y失去功能时，会导致细胞发生强烈的肌肉分化特征。换句话说，NF-Y的失活会引发肿瘤细胞朝着肌肉细胞的发展方向发展，使其表现出与正常肌肉细胞相似的特征和功能。

这个发现具有重要意义，因为肿瘤细胞的分化状态通常与它们的生长和扩散能力相关。失活NF-Y导致RMS细胞的肌肉分化，可能会减弱它们的癌症特性，从而减缓肿瘤的进展。

这就带来了一种全新的治疗思路。与传统直接杀死或清除癌细胞的方法不同，它采用了一种更温和和有前途的策略，即通过促使癌细胞向正常细胞分化来实现治疗。

研究人员提出，通过干扰NF-Y的功能，可以削弱PAX3-FOXO1的表达，从而让肿瘤细胞逐渐“改邪归正”，转变为正常的健康肌肉细胞。这种治疗策略的优势在于它不仅能够抑制肿瘤的生长和扩散，还能够促使癌细胞进入分化状态，即成为正常的肌肉细胞。与传统的化疗和放疗方法相比，这种策略更加温和，不会给患者带来严重的毒副作用。此外，一旦癌细胞进入分化状态，它们通常会失去异常增殖的能力，从而减轻肿瘤的危害。

然而，尽管这种治疗策略前景广阔，针对NF-Y进行药物开发可能面临挑战，因为NF-Y对正常细胞的增殖也具有重要作用。因此，需要进一步深入的研究和探讨，以寻找更加精准的方法来调控NF-Y，从而实现针对横纹肌肉瘤等恶性肿瘤的有效治疗。

参考文献：

Sroka M W, Skopelitis D, Vermunt M W, et al. Myo-differentiation reporter screen reveals NF-Y as an activator of PAX3-FOXO1 in rhabdomyosarcoma[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2023, 120(36): e2303859120-e2303859120.

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