【话险危夷】新冠肺炎相关急性呼吸窘迫综合征患者行肺移植的临床特征及预后

摘要

目的：

报告临床特征和患有 COVID-19 相关 ARDS 并在美国一家医院接受肺移植的患者的结果。

设计、设置和参与者：

在伊利诺伊州芝加哥市西北大学医学中心接受肺移植的 102 名连续患者的回顾性病例系列，在 2020 年 1 月 21 日至 2021 年 9 月 30 日期间，包括 30 名患有 COVID-19 相关 ARDS 的患者。 最终随访日期为2021年11月15日。

暴露情况：

肺移植。

主要结果和措施：

收集和分析人口学、临床、实验室和治疗数据。 记录肺移植的结果，包括术后并发症、重症监护病房和住院时间以及生存率。

结果：在 102 名肺移植受者中，30 名患者(中位年龄，53 岁 [范围，27 至 62 岁]；13女性 [43%]) 患有与 COVID-19 相关的 ARDS，72 名患者(中位年龄，62 岁 [范围，22 至 74 岁]；32 名女性 [44%])患有慢性终末期肺病，但没有 COVID-19。 

与没有 COVID-19 的肺移植受者相比，COVID-19 肺移植受者的中位肺分配分数分别为 85.8 和 46.7，肺移植等候名单的中位时间分别为 11.5 和 15 天，术前静脉静脉体外膜肺氧合 (ECMO) 为分别用于 56.7% 和 1.4%。在移植期间，患有 COVID-19 相关 ARDS 的患者接受了中位 6.5 个单位的浓缩红细胞输血，而没有 COVID-19 的患者为 0，96.7% 对 62.5% 接受了术中静脉动脉 ECMO，中位手术时间为分别为 8.5 和 7.4 小时。 

术后 72 小时内原发性移植物功能障碍(1 至 3 级)的发生率在 COVID-19 队列中为 70%，而在没有 COVID-19 的队列中为 20.8%，接受有创机械通气的中位时间为 6.5 天和 2.0 天，重症监护病房的中位住院时间分别为 18 天和 9 天，肺移植后住院时间的中位数分别为 28.5 天和 16 天，分别有 13.3% 和 5.5% 的人需要进行永久性血液透析。 

患有 COVID-19 相关 ARDS 的肺移植受者均未表现出抗体介导的排斥反应，而没有 COVID-19 的肺移植受者则为 12.5%。 

在随访中，所有 30 名患有 COVID-19 相关 ARDS 的肺移植受者都存活(中位随访时间，移植后 351 天 [IQR，176-555])，而 60 名患者(83%)在移植后存活非 COVID-19 队列(中位随访，肺移植后 488 天 [IQR，368-570])。

结论：

在这项单中心病例系列研究中，纳入了 2020 年 1 月 21 日至 2021 年 9 月 30 日期间连续接受肺移植的 102 名患者，截至 2021 年 11 月 15 日，30 名患有 COVID-19 相关 ARDS 的患者的生存率为 100%。

危重COVID-19患者通常会出现低氧血症和呼吸衰竭，以及其他潜在的肺外并发症，包括休克、急性肾损伤和血栓栓塞风险增加。6%-10%的COVID-19患者进展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，需要机械通气。与COVID-19相关的ARDS患者死亡率可能超过20%-40%。COVID-19可导致严重且不可逆的肺实质损伤，其组织病理学与终末期特发性肺纤维化相似，肺移植可能是这类患者治疗的唯一选择。

肺移植是几种慢性终末期肺病的成熟治疗方法，包括特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化和肺动脉高压。然而，在COVID-19大流行之前，ARDS患者很少考虑肺移植。2021年5月9日，一个由来自美国、奥地利、意大利和印度的移植中心组成的跨国联盟提出了考虑COVID-19相关ARDS患者肺移植的指南。国际肺移植组织对这一指南的采用并不一致，部分原因是肺移植对COVID-19相关ARDS患者的长期预后尚不清楚。

本系列病例报告的案例是在一家美国医院接受肺移植的COVID-19相关ARDS患者的结果。作为背景，还报告了非COVID-19相关的慢性终末期肺病患者接受肺移植的结果。

方法

急性肾损伤(AKI)是一种常见的术后并发症，与发病率和死亡率相关。围手术期低血压的定义并不一致，但通常与包括AKI在内的不良后果相关。血压和术后AKI相关的证据主要是回顾性和观察性的；因此，它可能会受到患者和手术相关因素以及为纠正低血压而实施的干预措施的影响。这些限制导致围手术期低血压和AKI之间因果关系的不明确。

研究设计与参与者

本系列是回顾性病例是在伊利诺斯州芝加哥的西北大学医学中心进行的。将所有在2020年1月21日至2021年9月30日期间接受肺移植的患者纳入研究。所有非COVID-19相关的患者都签署了肺移植同意书，30名与COVID-19相关的急性呼吸窘迫综合征患者中有29人同意手术。对于1名没有医疗决策能力的与COVID-19相关的ARDS患者，经过医疗委托书同意手术。西北大学的机构审查委员会批准了这项研究(STU00207250和STU00213616)，并放弃了需要个别患者的额外同意。有关 30 位肺部移植受者中 4 位 COVID-19 患者的信息已在之前的一篇文章中发表。

肺移植

在西北大学/西北纪念医院，所有患有COVID-19相关ARDS的患者都由一个多学科团队进行治疗，该团队包括外科医生、传染病医生、呼吸科和重症医学科的医生以及心脏病专家的评估，然后才考虑进行移植手术。这个多学科团队得出结论，在COVID-19相关ARDS发病至少4至6周后，没有肺部恢复的纵向证据时，才考虑进行肺移植。因COVID-19相关ARDS接受肺移植的患者无需行走。然而，除了COVID-19队列中第一位缺乏决策能力且无法参与的患者外，所有与COVID-19相关的ARDS患者在住院期间都接受了移植前康复，获得了足够的躯干力量来直立、坐立并移动所有四肢对抗重力。

同样，所有非COVID-19相关的肺移植受者在考虑移植之前，在整个疾病期间也都由西北大学医学中心的这一多学科团队进行治疗。肺移植转诊由移植肺科医生根据患者的氧气需求或体外生命支持的需要做出；将患者列入肺移植名单的决定由多学科团队在进行肺移植评估后做出。

肺移植评估是根据国际心肺移植协会的指南进行的。COVID-19相关急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者的广泛移植标准包括：年龄不超过70岁、连续2次下呼吸道液体聚合酶链反应(SARS-CoV-2)检测均为阴性、单器官功能衰竭、无不可恢复性脑损伤证据、体重指数(BMI，以公斤为单位的体重除以身高，以米为单位的平方)小于或等于35。这与非COVID-19相关的肺移植受者的BMI临界值相同。正在评估多器官移植的患者不纳入本研究。

该系列患者中与COVID-19相关的ARDS患者均接受双肺移植中心静脉外膜氧合(ECMO)。患有和未患有COVID-19相关的肺移植受者接受了类似的保护性免疫抑制药物，包括抗代谢物、钙调磷酸酶抑制剂和类固醇激素。所有患者均接受标准治疗，以预防肺移植术后感染。在急性住院治疗后，所有肺移植受者在出院前都被考虑住院康复。肺移植的方法在附录中的方法中有描述。

呼吸机和ECMO管理

肺移植前，所有插管患者均由多学科团队根据国家心肺血液研究所ARDS网络指南进行治疗。ECMO评估的适应症包括：PaO2小于55mmHg的难治低氧血症、脉搏血氧饱和度小于88%、pH值小于7.2、尽管有肺保护性机械通气、平台压小于35mmHg、神经肌肉阻断、根据体外生命支持组织的建议、俯卧位。

启动ECMO的决定是由一个多学科ECMO小组通过远程会议做出的，该小组包括呼吸科医生、胸外科医生、ECMO专家和重症医学科医生组成。在 ECMO 期间，除非有血栓形成(如深静脉血栓、肺栓塞和动脉血栓)的临床或放射学证据，否则不使用持续抗凝，这与我们之前关于使用静脉-静脉ECMO无需抗凝的可行性的报道一致。接受静脉ECMO治疗的患者每8小时皮下注射一次剂量为5000 U的肝素，以预防深静脉血栓形成，ECMO回路流量维持至少3.0 ~ 3.5 L/min。血红蛋白水平低于7g/dl或活动性出血导致血流动力学不稳定的患者需要输注红细胞。血小板计数低于5万/mL建议输注血小板。活动性出血的凝血功能障碍(INR>2)用新鲜冷冻血浆治疗，含或不含促凝因子如冷沉淀。

数据收集

临床和实验室检查以及治疗和结果数据由调查小组从电子病历中获得，并由有资质的医生进行审查。记录的信息包括人口统计数据、病史、潜在的合并症、实验室结果、医疗过程和治疗方案。记录术中过程及术后并发症。根据国际心肺移植学会的标准对原发性移植物功能障碍进行分级。PaO2与吸入氧分数(FIO2)之比正常，无弥漫性胸片肺水肿分级为0级。胸片上弥漫性肺水肿患者分级如下：1级，PaO2:FIO2＞300；2级，PaO2:FIO2在200 -300之间;3级，PaO2: FIO2≤200。肺移植后继续ECMO的患者如果出现肺浸润，则被归类为PGD 3级。记录72小时内所有级别PGD的累计发生率。急性肾损伤采用风险、损伤、衰竭、肾功能丧失和终末期肾病分类进行评估还记录了医院和重症监护病房(ICU)的住院时间。在整个研究过程中，我们通过面对面门诊和远程医疗两种方式记录肺移植后的存活率。

统计分析

样本量与研究期间接受治疗的患者数量相等，不计算统计样本量。连续变量以中位数和四分位数间距表示。分类变量用频率和百分比表示。在机构队列中没有缺失数据。采用Kaplan-Meier法估计生存率。采用EZR进行统计分析(济济医科大学埼玉医学中心)。

结论

筛选纳入样本

在2020年11月1日至2021年12月21日期间，西北大学医学中心共接收了234例与COVID-19相关的ARDS患者的外部肺移植转诊(图1)。其中21例(9%)在该医学中心接受了肺移植，并被纳入本研究，30例(12.8%)在2021年12月21日完成评估或等待转移。10例(4.3%)被西北大学医学中心接收的患者由于医院床位不足而转移到其他移植中心。其余173例(73.9%)外部转诊的COVID-19相关ARDS患者肺移植不被接受为肺移植候选者。在所有与COVID-19相关的ARDS转诊患者中，36名患者(15.4%)在接受移植评估或等待转移时死亡。此外，12例(5.1%)被认为有肺恢复潜力的患者在ECMO支持期间死亡(图1)。

在研究期间，49例与COVID-19相关的ARDS患者接受了超过28天的ECMO 治疗。其中17例(34.7%)在我院行肺移植纳入本研究，32例(65.3%)被认为不适合肺移植。与49名接受长期 ECMO 的患者相比，未接受移植的患者与接受移植的患者年龄相似(中位数，52岁)(中位数，53岁)，但平均BMI更高(32.1 vs 27.1)，且更有可能出现严重低氧血症(PaO2, 91.6 vs 153.2 mmHg; 附录表 1)。

研究人群

该研究纳入了伊利诺伊州芝加哥西北大学医学中心 2020年1月21日至202年9月30日期间接受肺移植手术的 102 例连续患者。这些患者的临床特征见表1；附录中的表2提供了30名患有COVID-19相关ARDS的肺移植受者的信息，包括其手术和术后过程的详细信息。在肺移植前的ICU住院期间，29例(97%)与COVID-19相关的ARDS患者接受了有创机械通气，1例(3%)接受了无创机械通气(附表2)。在72例无COVID-19的患者中，间质性肺病和慢性阻塞性肺病是慢性终末期肺病的最常见原因(表1)。COVID-19肺移植组肺移植受者的中位年龄为53岁(范围27-62岁)，无COVID-19肺移植受者的中位年龄为62岁(范围22-74岁)，但两组之间的性别分布相似(分别为43%和44%的女性)。发生COVID-19相关ARDS的患者均未接种COVID-19疫苗，而非COVID-19肺移植组有1例患者(3.3%)接种疫苗(表1)。

在肺移植前，17例(56.7%)与COVID-19相关的ARDS患者接受ECMO治疗，4例(13.3%)接受有创机械通气，而非COVID-19组接受ECMO治疗的患者为1例(1.4%)，接受有创机械通气的患者为2例(2.8%)。COVID-19队列术前Karnofsky性能状态分数评分中位数为30分，非COVID-19队列术前Karnofsky性能状态分数评分中位数为50分，肺分配评分中位数分别为85.8分和46.7分。COVID-19队列的中位肺移植等待时间为11.5天(IQR, 5.2-26.0)，而非COVID-19患者的中位肺移植等待时间为15天(IQR, 6.0-60.0)。COVID-19 相关 ARDS 患者等待肺移植的死亡率为 18.9%，无 COVID-19 患者等待肺移植的死亡率为 7.6%。

肺移植术中及术后结果

将COVID-19相关ARDS患者与非COVID-19队列患者进行比较，手术时间中位数为8.5小时vs 7.4小时，同种异体移植物缺血时间中位数(从供体心脏循环终止到移植物植入后再灌注计算)为5.6小时vs 4.7小时，术中静脉动脉ECMO使用率为96.7% vs 62.5%，输注血制品中位数为6.5单位vs 0单位填充红细胞。新鲜冷冻血浆的1和0的单位,0.5 vs 0单位血小板(表2)。术后72小时PGD(1 ~ 3级)发生率为70.0% vs 20.8%，呼吸机天数中位数为6.5 vs 2，ICU住院时间中位数为18 vs 9天，住院时间中位数为28.5 vs 16天，与非COVID-19相关ARDS患者相比，使用永久性血液透析的患者分别为13.3% vs 5.5%(表2)。COVID-19组与非COVID-19组相比，肺移植后Karnofsky表现状态改善率分别为84.8%和11%(附图1)。COVID-19相关ARDS肺移植受者中没有发生抗体介导的排斥反应，而非COVID-19队列中的排斥反应发生率为12.5%。

肺移植后存活率

COVID-19相关ARDS患者肺移植术后随访的中位数为351天(IQR，176-555)，而非COVID-19患者队列的中位数为488天(IQR，368-570)(附图2)。

截至2021年11月15日，COVID-19相关ARDS的肺移植受者的存活率为 100% (30/30)，而非COVID-19肺移植队列的存活率为 83.3% (60/72)(图2)。

讨论

本单中心病例系列描述了一组患有 COVID-19 相关 ARDS 的肺移植受者的临床特征、术中操作、术后并发症和生存率，并提供了有关非 COVID-19 相关肺移植受者的数据作为背景。

本研究中所有 COVID-19 相关 ARDS 患者均接受了双肺移植，原因是肺损伤的严重程度以及在这些患者中观察到的肺坏死、支气管扩张、由多重耐药病原体引起的呼吸机相关性肺炎以及伴有右心室功能障碍的肺动脉高压的高发病率。使用体外循环可能与肺移植后更差的结局有关。然而，由于在 COVID-19 相关 ARDS 患者中观察到的肺动脉高压和右心室功能不全的发病率很高，并且担心胸膜粘连的严重程度，因此有必要在术中提供心肺支持。为了减少总失血量并减少体外循环术预期的输血需求，本研究中常规使用静脉动脉ECMO治疗COVID-19患者。

COVID-19相关急性呼吸窘迫综合征患者可发展为呼吸机相关性肺炎，通常伴有耐药病原体。然而，在肺移植后 1、3、6、9 和 12 个月进行的支气管镜监测中，没有 COVID-19 患者有院内病原体的证据。此外，没有人在肺移植后支气管镜检查中显示SARS-CoV-2复发，这表明术前方法是使用聚合酶链反应检测间隔24小时连续2个下呼吸道液体样本来评估SARS-CoV-2的清除率是合适的。

COVID-19相关急性呼吸窘迫综合征患者的术中失血量很高，需要输注大量血液制品，这可能反映了COVID-19队列中手术的技术复杂性增加。尽管原发性移植物功能障碍的发生率很高，但 COVID-19 相关 ARDS 患者的肺移植后其 Karnofsky 体能状态有了实质性改善。Karnofsky 表现状态的这种改善可能是由于他们在 COVID-19 感染开始之前相对年轻的年龄和相对健康的基线医疗状况。

与COVID-19相关的ARDS肺移植受者均未表现出对新发供体特异性抗体的急性排斥或发展，这是慢性肺同种异体移植功能障碍的已知危险因素。缺乏排斥反应和供体特异性抗体的可能解释可能包括由于术中失血量高和输血增加导致HLA抗体滴度稀释而导致的免疫“调节”，这是被认为可以保护心脏同种异体移植物免受急性排斥反应的机制。然而，有必要进行更长时间的随访，以更好地确定因 COVID-19 相关 ARDS 而接受肺移植的患者的同种异体移植排斥反应的发生率。此外，COVID-19 患者可能会因肾衰竭等危重疾病而产生长期的继发性影响。在这项研究中，与非 COVID-19 队列 (5.5%) 相比，与非 COVID-19 队列 (5.5%) 相比，肺移植后需要长期血液透析的 COVID-19 相关 ARDS 患者比例更高。需要随访以确定肾衰竭对本研究中肺移植后需要血液透析的患者的长期影响。

在这项研究中，从COVID-19相关ARDS发病到肺移植的中位时间为104天。有几个因素可以解释这种长时间，包括允许可能的肺恢复时间、移植转诊和评估过程的延迟以及 COVID-19 激增期间 ICU 床位的可用性有限。正如提供的有关移植筛查过程的数据中所讨论的那样，36名患者在接受移植评估或在完成肺移植评估后等待转移时死亡。此外，12名被认为有肺恢复潜力且正在接受ECMO的患者死亡。无法确定这些患者是否会从早期考虑肺移植中受益。这一经验强调了未来研究的重要性，以更好地为决策提供信息，以最大限度地提高肺移植的益处，同时避免过早考虑肺移植。

虽然向COVID-19相关ARDS患者提供双肺移植有可能增加供需不一致，但迄今为止，医学文献中尚未记录这种影响。在这项研究中，在我们中心的非 COVID-19 队列中没有观察到候补名单死亡率增加，因为为 COVID-19 相关 ARDS 患者引入了肺移植；然而，这需要在具有不同供体肺供应的其他中心进行研究。

已经提出了考虑对COVID-19相关ARDS患者进行肺移植评估的建议，但缺乏共识指南。鉴于缺乏提示不可逆肺损伤的临床试验或生物标志物，应由专门从事 ARDS 管理和肺移植的多学科医疗团队决定是否进行肺移植评估。由于预后固有的不确定性，需要随着时间的推移纵向确定每个患者的进展。在先进的通气和体外支持下，超过 50%-60% 的 COVID-19 相关 ARDS 患者可以证明肺恢复。由于 COVID-19 相关 ARDS 患者的移植前和移植后护理都非常复杂、昂贵且资源密集，因此这些患者最好在拥有经验丰富的多学科团队的高容量中心接受肺移植，以提供最佳护理。

局限性

这项研究有几个局限性。首先，它是在一个中心进行的，COVID-19肺移植队列的样本量只有30名患者。其次，COVID-19相关ARDS患者是经过严格筛选后才进行肺移植的；如果对这种情况的患者采取不那么严格的肺移植方法，很可能不会产生类似的结果。第三，这个危重症队列的移植后结局可能因患者的异质性和中心经验而异。因此，本研究中报告的结局可能与国家登记处不同。

结论

在这项单中心病例系列研究中，纳入了 2020 年 1 月 21 日至2021年9月30日期间连续接受肺移植的102名患者，截至2021年11月15日，30名患有 COVID-19 相关 ARDS 的患者的生存率为 100%。

述评

随着COVID-19大流行在全球范围内的发展，肺移植将继续被视为COVID-19相关ARDS患者的挽救性治疗，尽管给予了最大程度的通气支持、使用ECMO和最佳医疗护理，但这些患者仍未恢复。据我们所知，该单中心病例系列是迄今为止报告因 COVID-19 相关急性呼吸窘迫综合征而接受肺移植的患者移植后生存率的最大系列。

在肺移植之前，与其他呼吸道病原体继发的肺炎患者相比，COVID-19相关ARDS患者的呼吸衰竭时间延长，因此，他们通常会出现长期危重疾病的并发症，包括营养不良和神经肌肉失调。许多 COVID-19 相关急性呼吸窘迫综合征患者还因侵袭性院内病原体而出现严重的胸膜粘连和继发性肺炎。这些并发症引起了人们对肺移植的技术可行性以及该危重症队列移植后结局的担忧。这项研究的结果表明，尽管存在这些担忧，但在肺移植后这些患者中可以取得成功的结果。

翻译：张贵超、陈哲

审校：李瑞轩

述评：石文剑

原始文献：

Kurihara, C, Manerikar, A, Querrey, M, et al. Clinical Characteristics and Outcomes of Patients With COVID-19-Associated Acute Respiratory Distress Syndrome Who Underwent Lung Transplant. JAMA-J AM MED ASSOC. 2022; 327 (7): 652-661. doi: 10.1001/jama.2022.0204

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