炎症到肿瘤的替代NF-κB信号通路

NF-κB途径是炎症和癌症之间关键的衔接环节之一。 经典NF-κB通路在各种人类恶性肿瘤以及炎症相关疾病中普遍被激活。同时，替代NF-κB通路在疾病发病机制中的重要性也在最近的研究中得到越来越多的认可。

正常激活机制

经典和替代(非经典)NF-κB途径的激活都涉及刺激反应激活的IκB激酶（IKK）对IκB因子的磷酸化依赖性降解。 NF-κB：维持免疫稳态的核心

Biology (Basel). 不同的是，非典型NF-κB通路激活需要NEMO非依赖性激酶复合物，涉及IκB激酶α(IKKα)和NF-κB诱导激酶(NIK)。在非规范的NF-κB途径中，NIK在Ser 176位置磷酸化IKKα，进而磷酸化p100亚基，从而介导RelB/p52复合物持续激活，这类二聚体能够易位到细胞核并结合DNA。 相比于经典NF-κB1途径能由多种信号激发，非经典途径的NF-κB2信号介导则局限于特定受体，例如TNF受体家族成员，包括LTβR，CD40，CD27，CD30，BAFF-R，RANK等。所有这些都通过称为NIK的MAP3K成员激酶(MAP3K14)发出信号，使其成为非规范NF-κB途径的主要调节因子。 在核定位IκB蛋白中也存在非经典的一类，称为BCL3亚家族(BCL3，IκBNS，IκBζ和IκBη)。

①与典型的IκB成员相比，它们不仅能够与细胞核内的NF-κB转录因子相互作用，而且还被发现在NF-κB激活后被诱导而不是被降解。

②BCL3亚家族蛋白并非仅作为NF-κB途径的抑制剂，相反，它们可以正向和负向调节NF-κB转录因子的转录活性。核定位BCL3通过从其靶基因的启动子中去除抑制性p50/p50同源二聚体来充当转录共激活剂，进而允许激活p50/p65异二聚体的结合。

③BCL3还能通过阻断p50的泛素化来抑制转录，以稳定细胞核中抑制性NF-κB复合物。 IκB BCL3增强了p52同源二聚体的生成，上调参与增殖、迁移和炎症的靶基因的表达；IκBη则已被证明是NF-κB介导的促炎细胞因子表达的阳性调节因子。 此外，在抑制复合物IKBδ中也发现了大量的p55。与其他IkB不同，IkBδ对RelB和含RelA的二聚体表现出特异性抑制作用，并对非规范刺激作出反应。 炎症“双刃剑”作用的关键是什么因素驱动NF-κB途径在炎症和肿瘤中的双刃剑作用之间的转化呢？这取决于炎症反应的严重程度。

在急性炎症条件下，NF-κB活化作为一种肿瘤免疫监视机制，协助靶向和消除转化细胞。包括诱导抗氧化蛋白、抗凋亡蛋白、抑制ROS积累等，从而抑制促瘤转录因子的活性或者致癌突变ROS积累等。 在慢性炎症条件下，持续存在的NF-κB刺激似乎抑制了NF-κB负调节因子的抑制作用，导致了NF-κB信号的结构性激活。 其中，替代NF-κB途径激活导致其自身调节蛋白NIK的表达调节，NIK进而诱导细胞形状急剧变化，增加肿瘤细胞侵袭性，促进原位侵袭性肿瘤生长。 此外，替代NF-κB途径还能重新激活肿瘤中的端粒酶。该途径能驱动在其启动子区域携带ETS146 C>T突变的−基因的表达，导致端粒酶重新激活，否则端粒酶不能通过ETS转录因子的结合而激活，也就不能传导肿瘤中特有的一些逆转录酶启动子突变。

替代NF-κB途径亚基的表达和活化水平的失调则又可以在不同的癌症类型中诱导不同程度的炎症。例如： 在ER阳性乳腺癌中，较高的RelB表达与PFS和OS降低有关； 在肺癌中，NIK和RelB的表达增强则与OS降低、肿瘤转移比例增加有关； NF-κB靶基因肌红蛋白表达较高与RFS不良结局有关； 在DLBCL中，RelB活性升高可抵抗DNA损伤诱导的细胞凋亡，同时增加cIAP2表达。替代NF-κB信号的持续激活还能通过增强糖酵解驱动DLBCL中的阿霉素耐药性。

肿瘤中激活替代NF-κB通路的因素

表达受体信号替代通路并非受到TAMs分泌的细胞因子影响，而是主要由免疫细胞和非免疫细胞上表达受体影响。 例如，CD40在许多非免疫细胞中表达增强，如结肠癌患者的肠上皮细胞(IECS)；RANK也在乳腺癌和前列腺癌细胞等多种癌症类型中高表达，介导癌细胞的迁移和骨骼转移，从而导致非规范NF-κB通路的异常激活。 不过，IKKβ和替代NF-κB信号有助于TAMs向促瘤的M2型极化。 内在突变与翻译后修饰(PTM)： 在多发性骨髓瘤等多种血液瘤中，经常存在一些特定的突变，使编码TRAF2、TRAF3、MAP3K14、CyLD、CIAP1/CIAP2等替代NF-κB通路的调节因子相关基因失活，从而激活NF-κB1、NF-κB2、CD40、LTβR、TacI和NIK等下游因子。

表观遗传修饰

例如，组蛋白甲基转移酶EZH2的表达降低，能够抑制H3K27的高甲基化对TRAF2/5表达的抑制效果，从而刺激TRAF2/5水平增加，从而激活NF-κB信号，导致失控的炎症反应，造成肿瘤发生。 三阴性乳腺癌中，组蛋白H3乙酰化改变NIK基因表观遗传，增强其表达，从而肿瘤细胞中表现出高水平的NF-κB激活。

疗法开发

在替代NF-κB途径激活中，NIK的稳定和p100的处理是涉及其调节分子的多个PTM的主要步骤之一。不过，NIK还能介导经典NF-κB信号和替代NF-κB信号之间的串扰。在MM等肿瘤中发现，持续的高NIK蛋白水平导致响应各种刺激的典型NF-κB活性增强。其机制可能是：NIK过表达使其与具有较低结合亲和力的其他NF-κB调节蛋白(如IKKβ)结合。因此，NIK与IKKα/IKKβ复合物就会进一步响应LT-βR连接而发生相互作用，从而使经典NF-κB信号传导过程中出现NIK依赖性激活 。一方面，这使得NIK成为一个可以调节两种NF-κB信号通路的靶点；但另一方面，当需要选择性抑制替代NF-κB途径时，靶向NIK可能会导致不必要的毒性或副作用。

参考文献：

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来源：闲谈 Immunology

2023-09-06