重大突破！能“饿死”癌细胞，古巴肺癌疫苗让癌症患者开启长生存之路！

肺癌是全球发病率最高及死亡率最高的恶性肿瘤，发病率和死亡率分别占全部肿瘤的11.6%和18.4%。其中非小细胞肺癌（NSCLC）患者约占85%，晚期患者既往5年生存率约为5%。

铂类化学疗法一直是晚期非小细胞肺癌的标准一线治疗方案。但是，化学疗法的毒性和副作用会影响患者的身体健康和生活质量，而且治疗效果有限，在过去十年内没有很大的发展。尽管非小细胞肺癌的治疗随着相应突变患者靶向药物的发展而有所改善，但只有一小部分肿瘤存在这些突变，大多数肿瘤对靶向治疗会产生耐药性。

近两年，免疫检查点抑制剂无疑是最成功的肿瘤免疫疗法之一，已经改变了肺癌的治疗前景。在化疗时代，晚期肺癌患者五年生存率极低，仅5%左右。而已有数据显示，部分类型的肺癌患者采用免疫治疗，其五年生存率可高达31.9%，足足提高了6倍！这无疑给更多的患者带来了“免死金牌”。

但不尽人意的是，PD-1仅对20%~30%的患者起效，并且产生的中度至严重副作用高达30%，如何让更多的患者能够获益于免疫治疗，如何进一步提升免疫治疗的有效率是肿瘤学家们现在和未来积极探索的方向。

如果把PD-1/L1比作免疫治疗的第一张“王牌”，过继性细胞免疫治疗比作第二张“王牌”，那么免疫治疗的第三张“王牌”无疑是肿瘤疫苗！这也是无癌家园小编今天要介绍的主角！

近半数的患者生存期≥2年，古巴肺癌疫苗开启长生存之路

作为世界上第一种针对非小细胞肺癌的治疗性疫苗，CIMAvax-EGF2011年完成了临床试验正式在古巴上市，其效果足够令人振奋，不同于预防性疫苗，这是一款治疗性疫苗，接受疫苗治疗的患者生存期是未接受疫苗治疗患者的2倍。

之所以称CIMAvax-EGF为疫苗，是因为它是一种免疫疗法，能够通过调动和训练人体免疫系统来抑制和杀死肿瘤细胞的。

在1994年，10例患者接受了首批CimaVax的治疗，以测试这种创新疗法的安全性与有效性。在取得突破性的成功后，越来越多的患者开始使用CimaVax。在古巴进行的多项临床试验表明，对于那些血液中EGF水平上升的NSCLC患者，CIMAvax疗法能够显著延长他们存活的时间。其中20％的患者接受疫苗治疗后存活期超过5年，而对照组没有任何患者活得那么长。

简单来说，Cima Vax疫苗就是一种通过激活人体免疫系统，截断癌细胞的粮道（表皮生长因子受体EGFR），从而饿死癌细胞的药物。

在2023年4月《J Cancer》上发表了Cimavax-EGF肺癌疫苗作为晚期非小细胞肺癌患者维持治疗的真实世界研究数据，其结果足以令人惊艳！

该研究选取2015 年 1 月至 2017 年 12 月收治的106例18岁以上的IIIB 期和 IV 期非小细胞肺癌患者，在对一线治疗(包括铂双药、化学疗法和放射疗法或单药化学疗法)显示出客观反应或疾病稳定后，开始接受肺癌疫苗CIMAvax-EGF的治疗。一线治疗结束时出现脑转移或疾病进展的患者被排除在外。

结果显示，化疗或化放疗开始后的中位总生存期为 22.46 个月（近乎2年），6、12 和 24 个月的生存率分别为 97.7%、82.7% 和 45.5% 。这意味着近乎有一半的患者生存期长达2年甚至更长。

根据年龄分析总生存期时，65岁以下患者的中位总生存期为 16.7 个月，而 65 岁以上患者的中位总生存期为 12.2 个月，这说明65岁以下的非小细胞肺癌患者受益更大。

关于体能状态，ECOG 0 患者的中位总生存期为29个月，而诊断时 ECOG-1 的患者的中位总生存期为11个月，这表明体能状态更好的患者生存期会更长，将近翻了一倍！

另外，CimaVax并非古巴在肺癌治疗上的唯一突破。2013年，一款叫做Vaxira的二代疫苗在古巴获批上市。这款新药能够特异性地靶向肺癌细胞上的NeuGcGM3受体，并激发人体免疫系统的活力，起到治疗非小细胞肺癌的作用。

哪些患者适合古巴肺癌疫苗？

肺癌疫苗并不是能对所有的患者都起效。最佳的适用人群为：

1、仅适用于肺癌患者

研究人员确信其中五分之一的患者获得成功。大部分肿瘤消失，有一部分患者肿瘤完全消失！23％的患者生存期超过5年。虽然他们晚期肺癌。但接受疫苗治疗后，他们可以正常工作，生活，而且他们的生活质量很高。

2、肺癌患者没有脑转移病灶等。

由于肺癌疫苗中的有效成分穿透血脑屏障的效果不佳，因此有脑转移的患者需先处理脑部病灶，如局部放疗或药物治疗，待病情稳定后在进行评估病情是否适合使用肺癌疫苗。

3、一线化疗后病情稳定的患者。

经实体肿瘤疗效评价(RECIST)为病情稳定(SD)、完全缓解(CR)或者部分缓解(PR)后使用。（如果患者处于疾病进展期(PD)，对常规化疗无效，并不适合该疫苗治疗。）

可以归类为：

经治疗后病情稳定的非小细胞肺癌

没有脑转移的非小细胞肺癌

早期非小细胞肺癌

晚期非小细胞肺癌

手术后的非小细胞肺癌

肺鳞癌、肺腺癌患者

肺癌患者如何接受Cimavax治疗？

肺癌是世界第一大癌，许多肺癌患者从世界各地不远万里来到这里寻找治疗。可喜的是，古巴政府官网声称，由古巴分子免疫学中心（CIM）开发并生产的肺癌疫苗已经在其他国家获批使用：阿根廷、哥伦比亚、秘鲁、阿根廷、哈萨克斯坦、波斯尼亚和黑塞哥维那等。

另外，古巴肺癌疫苗获得两项发明专利，其中一项是该专利允许包括欧洲和美国在内的80个国家是正当、合法、有效的，直到2028年。这80个国家可以销售该疫苗，但不允许改造或者生产。

在提供该疫苗的古巴肿瘤学服务中，由临床肿瘤学家主持的由内科医生、放射科医生、病理学家、血液学家、外科医生等组成的多学科团队会对患者进行评估， 根据患者的病情分期制定个性化疫苗治疗方案。

CIMAvax-EGF® 疫苗 是肌肉内给药的。 它包括一个诱导阶段，每14天注射一次，共接种五剂；此后为维持阶段，每 28 天注射一次，直到患者的病情进展。

我们也希望这款成本低，副作用小的疫苗能尽快获得更喜人的临床数据，早日获批上市造福患者。

晚期肺癌患者生存期翻倍！现货型肿瘤疫苗让患者活得更长久

除了古巴肺癌疫苗外，其实还有多种针对肺癌的疫苗值得各位癌友们关注！在2022年ESMO大会上公布了SLATE-KRAS与SLATE v1癌症疫苗项目在治疗晚期实体瘤患者的临床1/2期试验结果。这两个项目均为现货型、靶向共同肿瘤新抗原疫苗。该研究发现，此疗法与免疫检查点抑制剂联用，能够达到积极的治疗效果，并展现良好的安全性。

截图来源于Gritstone bio官网

SLATE项目是通过工程化的方式，递送肿瘤新抗原进入病患体内，以激发T细胞反应（特别是CD8+毒杀T细胞）来攻击肿瘤的一种癌症疫苗免疫疗法。这个项目下开发的SLATE v1能够产生像是KRAS、TP53、β-catenin、BRAF等蛋白中产生的多达20个共同肿瘤新抗原。而开发的SLATE-KRAS项目则专门靶向KRAS相关新抗原，包含在患者肿瘤中常见的G12C、G12D、G12V、Q61H驱动突变。

在临床1/2期临床试验中，选取38例带有特定KRAS突变的转移性实体瘤患者，分别进入SLATE v1（n=26）与SLATE-KRAS（n=12）队列，旨在检验SLATE v1与SLATE-KRAS在与PD-1免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab）和CTLA-4抗体伊匹木单抗（ipilimumab）组合使用的早期临床效果及安全性。

值得一提的是，81.6%（31/38）的患者为晚期非小细胞肺癌（n=18）或微卫星稳定型结直肠癌（n=13）。

临床试验显示，这两款疫苗展现出强有力的免疫原性，接受SLATE v1与SLATE-KRAS治疗的患者分别有31%与55%引发具KRAS特异性的CD8+ T细胞。

当以测量患者体内的循环肿瘤DNA（ctDNA）含量来检视治疗效果（分子缓解）时发现，在可进行测试的微卫星稳定型结直肠癌与非小细胞肺癌患者中，有 39%（7/18） 达成分子缓解（ctDNA含量下降）。

在18例非小细胞肺癌患者中，达成分子缓解与延长的总存活期相关。 达成分子缓解的非小细胞肺癌患者的中位总生存期为9.6个月 ，而未达成分子缓解的为 4.5个月 。

此疗法的安全性和耐受性良好 ，大部分的治疗相关不良反应为1、2级，较轻微。

此项肿瘤疫苗的开发项目中， SLATE-KRAS 所展现的早期疗效感到鼓舞， 主要针对晚期、难治性癌症患者 ，是靶向多个KRAS突变的产品。 有大约40%接受SLATE的患者达成分子缓解，而这与

小细胞肺癌患者中所观察到的延长总存活期相关联 ，显示了该癌症疫苗具有广泛的治疗潜力。

树突细胞疫苗联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌初现曙光

对于基因类型为野生型的晚期非小细胞肺癌患者，主要采取传统的放疗和化疗，5年生存率约为30%。因此急需探索更加有效的治疗方法。作为一种新兴的免疫疗法，树突状细胞疫苗是近年来的研究热点。

DCVAC/LuCa是由美国研发的针对非小细胞肺癌患者的树突状细胞疫苗。通过将树突状细胞与裂解死亡后的患者自体肺癌细胞所释放的抗原物质融合，使树突状细胞获得识别肺癌细胞的能力，并经过体外扩增后回输入患者体内进行治疗。

在2019年ASCO大会上公布的一项冲击晚期肺癌一线治疗方案的研究中，DCVAC/LuCa将IV期非小细胞肺癌患者的死亡风险降低了足有46%！这一研究结果为树突状细胞疫苗治疗非小细胞肺癌的疗效提供了证据。研究者认为，在一线标准化疗方案的基础上联合树突细胞疗法DCVAC/LuCa，疗效确切。

就在2022年，这款美国的前瞻疗法目前已经在国内知名的癌症中心-上海市胸科医院进行了 II 期临床研究， 探索新型树突细胞疫苗DCVAC/LuCa（肺癌树突状细胞疫苗）联合标准卡铂/培美曲塞治疗晚期非鳞状细胞 (nsq) 非小细胞肺的安全性和有效性。

研究结果令人振奋！ 

纳入了61名患者，在改良意向治疗人群（44名）中， 1年生存率为72.73%，2 年生存率为 52.57%。 截止数据发表时，还未达到中位总生存期。 中位无进展生存期为8.0个月，客观缓解率为31.82%。 44名患者中， 有14名（31.82%）获得部分缓解（PR），30名（68.18%）获得病情稳定（SD）。

因此可以证实，树突细胞疫苗DCVAC/LuCa联合培美曲塞和卡铂在没有致癌驱动因素的初治 IV 期 nsq NSCLC 患者的治疗中，显示出良好的耐受性并显示出有希望的疗效，没有出现严重或意外的不良反应，表明在选定的中国人群中是安全可行的。

未来可期！细胞免疫疗法是攻克癌症的终极武器！

除了采用癌症疫苗这种主动免疫治疗预防复发外，另外一种预防复发的方式是采用过继性免疫治疗（Adoptive Cell Transfer Therapy, ACT）这种被动免疫方式。它是指从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定，然后向患者回输，从而达到直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。

其实诸如此类预防复发的细胞免疫疗法还有很多类型，如NK细胞疗法、树突细胞疫苗、CTL疗法、复合免疫细胞疗法等。

NK细胞疗法

除了CAR-T疗法外，还有我们熟知的NK细胞（自然杀伤细胞），其在肿瘤免疫治疗方面大有可为。目前用于肿瘤免疫治疗的NK细胞策略有：体外活化的自体或异体NK细胞治疗；联合NK细胞和单抗药（如免疫检查点抑制剂）来诱导抗体特异的细胞毒性；构建CAR-NK细胞免疫疗法。  

CTL（细胞毒性T淋巴细胞）疗法

对于广大的无法手术的晚期癌症患者，什么细胞疗法可以作为辅助治疗呢？

近年来，针对这部分患者，研究者们一直在研发新的免疫治疗方案，其中就有CTL（cytotoxic T lymphocytes）技术，即细胞毒性T淋巴细胞。该技术主要是利用癌细胞特有的、正常细胞上没有或者含量很低的蛋白质做诱饵，把外周血中那“万里挑一”的真正能抗癌的淋巴细胞，挑选出来，然后在体外进一步改良和扩增，然后回输给患者。

MTCA-CTL免疫疗法是国内推出的新一代生物免疫治疗模式。在保证非MHC限制性杀伤性NK-T细胞扩增的同时，定向扩增MHC限制性的CD8＋特异性CTL细胞，使其在细胞产品中的比率可达到60%~70％。这种杀伤细胞的共同作用，使杀伤肿瘤细胞的效率更高。

复合免疫细胞

此项技术同时将γδT细胞、NK细胞、NKT细胞、杀伤性T细胞、树突状细胞和辅助性T细胞等6种细胞进行活性化，把1000万到2000万个的细胞增殖到20~50亿个,然后将其注入患者体内。将如此重要的免疫细胞同时进行培养，与单独治疗相比大大的提高了治疗的效果。

除部分白血病、恶性淋巴瘤以外，可用于多数癌症的治疗，在难以医治的癌症类型及中晚期癌症中有很好的效果。

此外，复合免疫细胞对于提高免疫力、强身健体也起到很大的帮助。

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