当ADC牵手靶向蛋白降解剂！Nurix与Seagen达成34.6亿美元战略合作，共同开发抗体偶联降解剂

2023年9月7日，Nurix Therapeutics（简称“Nurix”）宣布与Seagen已签订一项多年期、多靶点战略合作协议，共同开发一种名为抗体偶联降解剂(DAC) 的新型药物，用于治疗癌症。两家公司将两种强大的癌症靶向技术结合起来，即抗体偶联药物（ADC）和靶向蛋白降解剂（TPD），旨在创造具有新作用机制的药物，提升产品的特异性和抗癌活性。

作为合作的一部分，Nurix 将利用其专有的 DELigase 平台，针对 Seagen 提名的ADC药物，开发多个靶点的靶向蛋白降解剂；Seagen 将负责将这些降解剂与抗体结合以制造 DAC，并通过临床前和临床开发及商业化推进这些 DAC 候选药物。本次合作将有潜力开发并商业化多种 DAC 药物。

根据协议条款，Nurix 将获得6000 万美元的预付款，并有可能获得高达约 34 亿美元的多个项目的研究、开发、监管和商业里程碑付款。此外，Nurix 将有资格在未来销售中获得中个位数到低两位数的分级特许权使用费，并保留两种合作产品在美国进行利润分享和共同销售的选择权。

关于Nurix

Nurix 成立于2009年，拥有独特的DELigase 靶向蛋白调节平台，基于该平台，Nurix 既可以利用E3 连接酶降解特定的靶蛋白（如BTK CTM），也可以抑制特定连接酶以提高底物蛋白水平（如CBL-B 抑制剂）。  

公司专注于开发肿瘤学、免疫肿瘤学、过继细胞治疗和免疫疾病领域药物，正在推进三个内部发现和全资拥有的临床阶段候选药物，旨在治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤患者。

NX-2127：是BTK 和Aiolos 的双重降解剂，可以赋予其独特的抗肿瘤活性，能够降解野生型BTK 和BTK 的C481S 变体，用于治疗复发或难治性B 细胞恶性肿瘤患者，2022年6月，Nurix宣布NX-2127在临床Ia期剂量爬坡试验中取得积极结果。  

研究显示：NX-2127在所有剂量水平和恶性肿瘤，包括CLL患者中，均观察到稳健的BTK降解；此外，NX-2127显示更大的Ikaros降解，与小脑免疫调节活性一致。  

NX-5948： 是一种口服的BTK降解剂，设计为没有IMiD活性，用于治疗某些B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病。在动物模型中被证明能够穿过血脑屏障，并在自身免疫性疾病动物模型中显示出活性。利用表面等离子体共振技术，公司评估了NX-5948与WT和突变体(C481S、T474I、V416L和L528W) BTK蛋白的结合能力。  

结果显示：NX-5948对BTK WT、C481S和T474I具有一位数纳摩尔亲和力，但对V416L(14倍)和L528W(33倍)突变体失去效力；NX-5948在BTK和E3连接酶小脑之间诱导的积极协同作用，有助于其对BTK抗性突变体的有效和持续降解活性。  

NX-1607：是一款口服E3连接酶抑制剂，用于治疗多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤。目前，公司正在英国多个临床中心对具有多种肿瘤适应症的成人进行持续的Ⅰ期剂量递增和扩展试验评估NX-1607，并预计从研究的1a阶段获得初始药代动力学（PK）/药效学（PD）数据，包括生物标志物和安全数据。

研究显示：单药NX-1607在多种模型中诱导抗肿瘤反应；与Anti-PD-1联用，能够协同增强多种肿瘤模型小鼠的抗肿瘤作用和生存率。  

除此以外，临床前NRX-252114可实现对突变蛋白的降解，通过招募E3连接酶β-TrCP来降解β-Catenin突变体（一种致癌转录因子），EC50可达6.5 nM。

关于DAC

带有细胞毒性和有效载荷的ADC不断取得的临床和商业成功基础之上，为了改善其DMPK特性，探索将其与靶向蛋白降解剂偶联。

DAC相对于PROTAC分子具有几个潜在的优势：(1)可以在体内递送具有较差物化性质或DMPK特性的降解剂；(2)避免了复杂的配方，这些配方通常是使PROTAC在体内暴露中获得活性所必需的；(3)将感兴趣的PROTAC分子靶向特定的肿瘤或组织。  

虽然ADC所采用的一些策略可用于制备具有生物活性的DAC，但DAC的构建有时必须克服一些其他挑战。与ADC有效载荷的广泛的细胞毒性不同，DAC的降解剂有效载荷通常表现出与特定癌症更有针对性的生物活性。因此，选择用于DAC的抗原不仅必须满足ADC内化和运输标准，它还应该在肿瘤、组织或其他对降解剂靶向的生物途径敏感的细胞上高度表达。由于降解剂有效载荷通常比ADC有效载荷相对较弱的毒性，因此可能需要更高的载量才能产生功能性抗体结合物，往往DAR值要大于4。  

其次，由于DAC PROTAC通常比ADC的有效载荷更大或更具亲脂性。因此，需要考虑是否需要对PROTAC结构修饰，引入活性位点（但有可能改变PROTAC生理活性）；或利用PROTAC现有官能团（如羟基、酚羟基）并开发新的偶联技术。开发不可裂解基团也需要考虑同样的问题，而溶酶体降解后仍附着在PROTAC分子上的连接基团不得干扰其生物活性。  

此外，DAC开发中其他需要解决的问题还包括：（1）PROTAC在溶酶体中的稳定性；（2）PROTAC溶酶体逃逸功能；（3）PROTAC旁观者效应。  

2020年初发表于同行评审的文献中的DAC的例子显示，将高效力的、基于VHL连接的针对溴结构域蛋白4(BRD4)的降解剂 (GNE-987)通过新的含二硫键的可切割连接子连接到靶向CLL1抗体上，DAR 值为6。该DAC在单次静脉给药的HL-60和EOL-1急性髓系白血病(AML)异种移植模型中，显示出强大的、剂量依赖的体内抗肿瘤效应。上述结果表明，DAC可以克服PROTAC不理想的PK特性，实现可接受的PROTAC溶酶体稳定性及适当的抗原靶向能力。  

参考资料

1、公司官网

2、公众号：BiG生物创新社、医药魔方

3、Dragovich P S. Degrader-antibody conjugates[J]. Chemical Society Reviews, 2022, 51(10): 3886-3897.

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