彭兵 | 胰腺癌新辅助化疗后的微创治疗

胰腺癌新辅助化疗后的微创治疗

孟令威，吴仲，彭兵

四川大学华西医院普通外科胰腺外科病房（成都 610041）

引用本文：孟令威，吴仲，彭兵. 胰腺癌新辅助化疗后的微创治疗. 中国普外基础与临床杂志, 2023, 30(9): 1025-1029. doi: 10.7507/1007-9424.202308003

作者简介

彭兵，教授，主任医师，博士研究生导师，四川大学华西医院胰腺外科教学主任，美国外科学院成员，中华医学会外科学分会腹腔镜与内镜学组委员，中国抗癌协会胰腺癌专业委员会微创诊治学组副组长，中国医疗保健国际交流促进会胰腺疾病分会胰腺疾病微创治疗学组副组长，四川省医师协会胰腺病分会会长。主编人民卫生出版社出版的《腹腔镜胰腺外科手术学》《腹腔镜脾脏外科手术学》以及AME出版社出版的Minimally Invasive Pancreatic Surgery。

摘  要

根治性手术切除仍是唯一可能治愈胰腺癌的治疗方法。随着微创理念的更新，腹腔镜及机器人平台已被引入胰腺外科实践。目前的研究认为与标准开放方法相比，微创手术的围手术期的结果相似或有所改善。新辅助化疗越来越多地应用于胰腺外科，使手术切除更具挑战性。新辅助化疗后接受微创切除的患者数量仍然很低。笔者查阅国内外最新文献并阐述了胰腺癌新辅助化疗后的微创治疗现状。

胰腺癌仍是目前最致命的恶性肿瘤之一，全球多数国家胰腺癌发病率和死亡率均呈上升趋势，总的5年生存率约为12%[1-2]。根治性手术切除是其唯一可能获得治愈的方式，在诊断时，只有25%～30%的胰腺癌患者适合行根治性手术治疗[3-4]。近年来，随着新辅助化疗在胰腺外科的应用，胰腺癌的治疗理念随之发生改变，因为它有可能降低与血管接触的肿瘤分期，提高R0 切除率，治疗潜在的隐匿性转移疾病，并在术前确定肿瘤生物学行为，从而选择合适的患者以进行切除[5-6]。根据2021版NCCN指南[7]和国内最新指南[8]的推荐意见，对于有高危因素的可切除胰腺癌、交界可切除胰腺癌及局部进展期胰腺癌患者均推荐行新辅助化疗。

近年来，随着手术器械和微创技术的发展，腹腔镜及机器人技术在胰腺外科应用越来越多，并且在多中心进行了相关的临床研究[9-10]。然而，新辅助化疗可能会发生局部肿瘤组织的严重纤维化，且大多数肿瘤属于临界可切除或晚期胰腺癌，肿瘤较大，与血管关系密切，进而使得手术过程更加复杂和具有挑战性[11]。目前微创治疗报道较少，笔者查阅了国内外最新文献并就胰腺癌新辅助化疗后微创手术的研究进展阐述如下。

1、胰腺癌新辅助化疗后手术的特点

由于胰腺的特殊解剖，其周围解剖结构复杂，手术涉及血管多，且肿瘤侵犯血管的概率高，新辅助化疗后纤维组织退缩致密，使解剖分离更加困难，特别是血管的解剖，包括腹腔干、肠系膜上动脉周围淋巴及神经丛的清扫，门静脉、肠系膜上静脉和脾静脉的切除与重建。

基于目前文献[12]的报道，胰腺癌新辅助化疗后主要特点如下：胰腺和肿瘤周围出现水肿及粘连，手术创面易渗血；血管周围纤维化严重，使血管侵犯与影像学检查结果不符的概率增加，但可通过钝锐结合进行安全分离；联合静脉切除重建的比例相对较高，但临床相关胰瘘发生率偏低。

2、根治性切除前腹腔镜探查的必要性

在考虑根治性切除之前对胰腺癌进行准确的分期，主要是排除有没有远处转移，对于避免不必要的手术及相关并发症至关重要。尽管近年来CT、 MRI等横断面成像的敏感度有所提高，并可能随着正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET）等代谢成像模式的应用而进一步提高，但目前可用的成像策略仍然错过了一部分腹腔转移疾病[13-14]。腹腔镜分期检查作为一种侵入性但低风险的手术，可以直接观察腹腔，并可同时对腹腔进行细胞学评估，有助于检测放射学上无法发现的隐匿性转移。Ta等[15]发表了一项荟萃分析，包括1996–2009 年间发表的12 项研究，共有1 756例可切除或临界可切除胰腺癌症患者，结果显示腹腔镜分期发现腹腔转移阳性率为20%。Gudmundsdottir等[16]的研究发现，在1 004例接受腹腔镜分期探查的患者中，新辅助化疗后患者阳性探查率约14%，比无新辅助化疗者（22%）发生率较低。Peng 等[17]的研究认为，新辅助治疗之前的腹腔镜分期检查是CT诊断临界可切除胰腺癌发现隐匿性转移疾病的有效辅助手段。Suker等[18]的一项关于局部晚期胰腺癌的研究发现，腹腔镜分期检查的阳性率为19%。Jayakrishnan等[19]的经济分析支持在接受手术或新辅助治疗的胰腺癌患者在进行根治性切除前常规行腹腔镜分期检查的成本效益。基于此，NCCN指南[7]指出，可以考虑对具有高风险特征的可切除或临界可切除胰腺癌进行腹腔镜分期检查，这些高风险特征包括影像学表现、血清CA199明显升高、肿瘤过大、区域淋巴结肿大、体 质量下降过快或极度疼痛。

3、微创胰腺手术的学习曲线

微创胰腺手术难度大，复杂程度高，技术要求高，因此熟练掌握微创手术的基本操作及各种术式是保证手术安全的前提，因此度过微创胰腺手术的学习曲线很重要。徐强等[20]的关于机器人胰体尾切除术的累积求和（cumulative sum，CUSUM）学习曲线分析显示，他们将学习曲线分为3个阶段，阶段1（第1～10例）为CUSUM 快速上升期；阶段2 （第11～48例）为CUSUM 慢速上升期；阶段3 （第49～71例）为CUSUM 下降期。比较3个阶段的手术时间和手术相关并发症发生率其差异有统计学意义。笔者所在中心[21]利用CUSUM分析法对腹腔镜胰十二指肠切除术的学习曲线研究后发现，腹腔镜胰十二指肠切除术的学习曲线大致分为3个阶段：第1 阶段即初始学习期（1～11 例），此阶段为刚开始学习掌握技术；第2阶段为技术成熟期（12～38例），此阶段技术基本成熟；第3阶段为挑战期（39～57例），此阶段往往会选择更加复杂的病历进进行手术。另外，笔者所在中心通过回顾性分析77 例联合门静脉-肠系膜上静脉切除重建的腹腔镜胰十二指肠切除诊疗经验[22]，通过CUSUM法分析得出此类型手术的学习曲线，并将学习曲线分为2个阶段：第1 阶段，1～39例；第2阶段，40～77 例，在2 个阶段的学习曲线中，除手术时间和住院时间有明显改变外，其他方面的差异并无统计学意义。Wang等[23]的多中心研究发现，度过腹腔镜胰十二指肠切除术的学习曲线主刀的手术量需大于104例，越过学习曲线后，腹腔镜与开腹胰十二指肠切除术相比具有一定的优势，中位住院时间缩短1 d，而死亡率和并发症发生率无差别。不同中心度过学习曲线的例数差别仍较大，可能与不同中心的年病例数及相同手术操作的频率等相关，综上，外科医生仍需要完成相一定例数的胰腺微创手术，平稳度过学习曲线，以减少并发症和降低手术死亡率。

4、胰腺癌新辅助化疗后微创治疗的现状

目前关于胰腺癌新辅助化疗后微创治疗的相关文献仍较少。目前不同中心报道的胰腺癌新辅助化疗后行微创手术比例仍较低，波动在4%～15.2%[24-33]。Nassour等[34]分析了美国国家癌症数据库中的2010–2016年3 484例在新辅助化疗后接受胰十二指肠切除术的患者，其中有155 例（4.4%）患者接受了机器人手术，研究发现机器人手术组有更高的淋巴结清除率和更短的术后住院时间，且差异有统计学意义，但2 组之间的30 d再入院率以及30 d和90 d的死亡率相似，2 组之间的1、3 和5年总生存率相似。美国的另一项单中心研究[35]分析了2007–2015年期间30例因T4 期胰腺癌接受胰腺远端切除联合腹腔干切除的患者，2 例因病理未诊断胰腺癌排除，28例患者被纳入最终分析，28例患者中有27 例接受了新辅助化疗，其中17例采用开放手术，11例患者采用机器人手术，分析结果显示机器人手术与显著减少估计失血量和显著缩短手术时间有关，且机器人手术组的淋巴结清除率更高，但2 组之间R0 切除率相似，2组之间的90 d并发症发生率和死亡率、再入院率和3 年生存率相似。Topal等[36]的研究纳入396例可切除和临界可切除胰腺癌患者，约13% 的临界可切除胰腺癌患者接受了新辅助全身化疗，平均分布在微创和开放胰腺手术组，2 组的新辅助化疗方案（FOLFIRINOX或吉西他滨）也相似，结果显示在进行倾向评分匹配后接受微创胰腺手术组的中位总生存期（30.7个月 比 20.3 个月，P=0.002）和中位无疾病生存期（14.8个月 比10.7个月，P=0.003）均明显长于开放胰腺手术组，在对手术年份及辅助化疗类型进行额外的统计校正后仍得到相同的结论。Gupta等[37]的研究发现，微创手术比开放式手术更可取，因为它们的并发症发生率更低。Rosso等[38]的研究认为，在严格筛选的患者中，通过腹腔镜可以安全地实现临界可切除胰头癌的“海德堡三角手术” ，但要求必须具备开放和腹腔镜胰腺手术的经验。国内的相关研究[12，39-42]也认为，在经验丰富的胰腺微创外科中心，胰腺癌患者新辅助化疗后接受微创手术治疗（包括胰十二指肠切除术和胰体尾切除术）安全可行，且具有较好的临床效果。

5、胰腺癌新辅助化疗后微创治疗的关键技术

R0切除是确保胰腺癌手术后长期生存的关键因素，同样重要的还有要确保有足够数量的阴性淋巴结和阴性血管切缘。胰腺癌新辅助化疗后，多数原发病变的直径减小，阳性淋巴结率降低，这可以减少血管侵袭和微转移。根据国内最新指南[8] ，胰腺癌新辅助化疗后需要清扫的淋巴结数量可少于15 枚。为了优化R0 切除率，应考虑采用几种关键手术技术，包括“动脉优先入路” “动脉剥离” “胰远端切除加腹腔干切除” “海德堡三角手术”以及特定的静脉切除重建和动脉血管切除[43-47]。其中 “海德堡三角手术”要求对肠系膜上动脉、腹腔干和门静脉交界的解剖三角中的所有淋巴和神经组织结构进行彻底的解剖[46]。相比之下，动脉周围剥离技术旨在实现肿瘤的彻底清除，而无需动脉离断[43-44，48]。过去几年公布的一系列需要大动脉重建和动脉周围剥离的胰腺切除术的数据表明，住院死亡率为4%～5%，中位总生存期为13.7～20.1 个月， 5年总生存率为12.5%～13.7%[49-50]。腹腔镜胰十二指肠切除术伴血管重建可安全地用于部分胰头癌伴静脉受累的病例，熟练的腹腔镜技术是安全完成此类手术所必需的[51-52]。Kiguchi等[53-55]报道了腹膜后优先入路的腹腔镜手术（Retlap），并发现该术式是安全可行的，能够估计技术上肿瘤根治性切除，并有助于完成阴性切缘，同时Retlap联合腹腔干切除胰体尾手术有望改善局部晚期胰腺癌患者的预后和生活质量。

6、展望

随着胰腺癌新辅助化疗的应用和腹腔镜及机器人微创技术的进步，胰腺癌新辅助化疗后微创手术的占比会越来越高。基于目前的研究，在平稳度过学习曲线后，掌握了胰腺癌微创手术相关的关键技术开展该技术是安全可行的，但目前研究的样本量较少，远期效果报道少，仍需前瞻性、大样本、多中心的随机对照试验研究来验证。

重要声明和参考文献略。

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