基于组织移植支撑再造乳头凸度研究进展

张小珊，邓呈亮 

遵义医科大学附属医院烧伤整形外科 组织损伤修复与再生医学省部共建协同创新中心（贵州遵义  563003）

基金项目：贵州省科技计划重点项目 ［黔科合基础-ZK（2021）重点 011］；省部共建协同创新中心项目 ［教科技厅函（2020） 39 号］

通信作者：邓呈亮，Email：cheliadeng@sina.com

关键词：乳头再造；组织移植；乳头凸度

引用本文：张小珊, 邓呈亮. 基于组织移植支撑再造乳头凸度研究进展. 中国修复重建外科杂志, 2023, 37(8): 1031-1036. doi: 10.7507/1002-1892.202304096 

摘要

目的     

对基于组织移植支撑再造乳头凸度的方法进行综述。

方法     

回顾组织移植支撑再造乳头凸度相关研究文献，总结各种组织移植物的优缺点及乳头凸度改善结果。

结果     

再造乳头凸度的丢失是患者满意度下降的常见原因，基于组织移植支撑再造乳头凸度是临床较常用方法，可以采用自体和同种异体组织。自体组织包括真皮组织、带真皮的脂肪组织、脂肪组织、耳软骨、肋软骨及对侧乳头组织，具有取材方便、无免疫排斥反应的优点，但可能导致供区损伤并延长手术时间。同种异体组织移植包括脱细胞真皮基质、冻干肋软骨及细胞外基质胶原蛋白、脱细胞乳头组织，不会对患者造成额外供区损伤，同时具有较高的可塑性，可根据受区情况进行设计利用，但成本较高限制了其应用发展。

结论     

目前基于组织移植支撑再造乳头凸度技术没有金标准，自体、同种异体组织移植各有利弊，医师可根据患者情况选择合适的移植物。

正文

乳头乳晕复合体重建被认为是乳房再造最核心也是最后一环[1-2]，一般在乳房再造后3～6个月进行，常收获“画龙点睛”之效，能显著提高患者满意度[3-5]。理想的再造乳头应具有与健侧乳头匹配的颜色、较好的形状和质地，且保持持久的凸度[6]。目前乳头再造方法较多，近期疗效较理想，但远期存在凸度萎缩或消失等问题，会降低患者满意度。因此，维持再造乳头凸度对外科医生来说是一个挑战。

基于组织移植支撑再造乳头凸度是临床较常用方法，使用自体或同种异体组织作为支撑物能弥补因皮下组织不足造成的乳头凸度萎缩，但对于支撑物的选择尚无统一标准，也缺少相关系统研究比较。为此，我们回顾了组织移植支撑再造乳头凸度的临床研究文献，对自体和同种异体组织作为支撑物的优缺点进行总结。

1、自体组织移植支撑再造乳头凸度 

临床用于维持再造乳头凸度的自体组织包括真皮组织、带真皮的脂肪组织、脂肪组织、耳软骨、肋软骨及对侧乳头组织。 

1.1   真皮组织 

临床乳头再造最常用局部C-V皮瓣。Elizabeth等[7]率先提出真皮组织游离移植增强C-V皮瓣凸度的技术，将其称之为“复合C-V皮瓣”。背阔肌皮瓣、腹直肌肌皮瓣以及腹壁下动脉穿支皮瓣的瘢痕真皮组织被认为是最适合的真皮组织供区，如果这些部位不可用，可选择腋窝作为供区。术中将取下的真皮组织去除皮下脂肪后卷成雪茄状，放入C-V皮瓣中作为支撑物，长期随访结果显示再造乳头凸度满意度较高。此外，Chia等[8]也介绍了使用卷曲的真皮组织移植维持再造乳头凸度的方法。术中真皮组织取自乳房再造术后瘢痕组织邻近皮肤，将取下的真皮组织卷成圆筒状固定后放入局部C-V皮瓣下，术后乳头平均投影为0.80 cm，凸度平均维持率为69.6%。此外，真皮组织移植同时还能进行瘢痕修复，且作为自体组织移植，因无免疫排斥反应，暴露发生风险较低。但该组织刚性较差，移植后会发生一定程度吸收，支撑力略显不足，不能实现持久凸度。

1.2   带真皮的脂肪组织和脂肪组织 

带真皮的脂肪组织用于维持再造乳头凸度是一种安全选择。2007年Eo等[6]提出利用乳房矫正术所切除的“废物”组织来维持再造乳头凸度。该方法是从矫正术中切下的乳腺组织获取带真皮的脂肪组织，根据设计的乳头大小将其切割成对应尺寸，放入设计的局部皮瓣下作为支撑物。结果显示该方法既能实现再造乳头凸度，同时因利用乳房矫正术中所切除的“废物”组织，也避免了供区并发症。对于不需要二次乳房矫正的患者，2016年Kurlander 等[9]首次提出了一期带真皮的脂肪组织移植再造乳头。

患者乳房再造技术决定了带真皮的脂肪组织来源，如再造乳房时采用腹壁下动脉穿支皮瓣、下腹壁横向腹直肌肌皮瓣（transverse rectus abdominous musculocutaneous flap，TRAM）等腹部皮瓣，则沿原手术瘢痕线从侧腹部切除皮肤和脂肪来获取移植物[10]；如采用种植体，则选择下腹耻骨联合线以上部位作为供区。对常用于乳头再造的C-V皮瓣进行改造后，可获得真皮脂肪瓣填充于乳头中心，获得的乳头凸度优于单纯局部C-V皮瓣再造，患者满意度更高[11]。自体带真皮的脂肪组织移植再造乳头并发症较少，可获得更好的长期乳房凸度，还能在一定程度上去除前期乳房再造术时遗留的瘢痕；缺点则是造成额外手术切口，且再造乳头凸度很大程度上取决于患者皮下脂肪条件。

除采用带真皮的脂肪组织移植外，也可通过注射方式移植脂肪组织至再造乳头中，起到维持凸度作用。局部皮瓣再造乳头主要依靠皮下脂肪支撑，当皮下脂肪不够时乳头凸度难以达到理想效果，此情况下脂肪组织移植能为新乳头提供更好的凸度。移植的脂肪组织通常来自患者脐旁区域，具有来源丰富、获取容易、不会产生免疫排斥反应等优点。但需要仔细选择脂肪组织注射部位和注射量，多个部位注射有助于防止脂肪组织通过穿刺部位泄漏，注射量通常不超过1～2 mL[12]。由于脂肪组织植入后吸收率较高，后期根据乳头凸度维持情况需进行多次注射。

1.3   软骨组织 

用于维持再造乳头凸度的自体软骨组织包括耳软骨和肋软骨。1977年，Brent等[13]首次提出利用耳软骨移植维持再造乳头凸度的技术。他们将制备的软骨盘放置至阴唇或阴囊移植物下构成乳头乳晕复合体，起到维持乳头凸度的作用。然而，由于块状软骨刚性较高，直接移植存在变硬、局部皮肤坏死、软骨外露的风险。之后，块状软骨移植维持再造乳头凸度技术得到进一步优化，常常被筋膜瓣包裹移植或制备成颗粒状串联移植。1997年，Tanabe等[14]强调适度的支撑是维持再造乳头凸度的重要因素，并报道了真皮脂肪瓣包裹耳软骨联合移植支撑再造乳头凸度的新技术。该技术的优点是软骨提供支撑，术后再造乳头凸度维持可靠，且因为软骨位于真皮脂肪瓣中心，真皮脂肪瓣血运丰富，改善了移植软骨血供，降低了软骨及表面皮瓣的坏死风险。2007年，Norton等[15]介绍了一种新的支撑再造乳头凸度的技术。该技术使用皮肤活检打孔器获取多颗软骨颗粒，再将软骨颗粒堆积成类似“汉堡包”形状后用可吸收缝合线缝合固定，填充在再造乳头下。该技术将颗粒状软骨串联移植，提高了移植软骨的成活率，降低了软骨坏死变硬的风险。随后2012年也有报道类似的“汉堡包”技术进行乳头再造，将耳软骨制备成圆柱形软骨盘，移植在C-V皮瓣下作为支撑，随访24个月后有超过一半的患者乳头投影维持在3～5 mm，患者对再造乳头外观满意度较高[16]。

肋软骨来源丰富，获取量较大，作为一种软骨供体来源目前已广泛应用于耳再造和鼻整形。与耳软骨相比，肋软骨不仅能维持远期乳房凸度，还能避免额外的耳廓手术切口。对于后期有乳头再造意愿的乳腺癌患者，可在一期乳腺癌根治术时获取同侧适量肋软骨，特别是行自体组织瓣游离移植再造时，常使用胸廓内血管作为受区的吻合血管，需要剥离并移除部分肋软骨，以便更好地显露受区血管，此时可以将移除的肋软骨埋藏至腋下、胸壁或腹股沟褶皱等部位皮下，以备乳头再造使用，不会造成额外的供区损伤[17-20]。在储备肋软骨的同时也可进行肋间神经保留，以减少乳房再造术后疼痛和保留上肢敏感性[21]。乳头再造往往在乳房再造术后3～6个月进行，此时新乳房形状较稳定，便于再造乳头的定位和凸度的计算。乳头再造时将埋在皮下的肋软骨取出，雕刻成合适大小的圆柱状或蘑菇状、“凸”字状，置于设计的局部皮瓣下，还可将雕刻时切割下来的肋软骨切碎置于乳晕处，以模仿正常乳晕的蒙哥马利腺体[22]。目前C-V皮瓣、箭型皮瓣、大礼帽皮瓣、改良的双对瓣等局部皮瓣再造乳头报道中，均有采用肋软骨作乳头支撑[19-24]。肋软骨移植支撑再造乳头凸度使原本被丢弃的“废物”加以利用，节约了软骨组织，减少了供区损伤，提高了患者满意度。

然而，正常乳头是由密集的结缔组织构成，不管是耳软骨还是肋软骨，其刚度均远大于正常乳头，因此软骨外露是该技术常见并发症。此外，软骨特有的刚度导致再造乳头触感相对坚硬，有时达不到患者较高期待。筋膜瓣包裹软骨移植或制备成颗粒状串联移植是两种改进方法，近期有研究利用3D打印制造乳头重建支架，也提供了一种处理软骨的新技术[25]。软骨移植前经过适当的加工处理，以避免质地过硬，减少外露风险，也是后续软骨组织移植支撑再造乳头凸度的重点研究方向。

1.4   对侧乳头组织 

对侧乳头组织移植，也称为乳头共享技术，适用于对侧乳房乳头完整且乳头较大（乳头直径>1.5 cm、凸度>8 mm）的患者。该技术能提供最匹配的乳头颜色和质地，以及乳头凸度的远期维持[26]。2012年，Lee等[27]介绍了一种利用健侧乳头移植再造患侧乳头技术，获取患者健侧乳头上方或中上方半圆顶形组织，同时保留第4肋间神经外侧皮支，以减少供区并发症。然而，健侧乳头移植后的成活率和对健侧乳腺导管的损伤是该技术需要重视的问题。同年，Sakai等[28]描述了一种不会破坏健侧乳头解剖结构的乳头共享技术，该技术通过环切法获取健侧乳头组织，并将螺旋形组织加工后再移植。这种类似包皮环切法的技术能够避免对供区乳头乳管的损伤，保留健侧乳房的正常泌乳功能，适用于有母乳喂养意愿的患者。然而，游离乳头组织移植后的成活问题仍未解决。2017年，Wong等[29]提出游离乳头组织移植物与受区乳头床的贴合度会直接影响移植后的乳头质量，紧密贴合是乳头共享技术成功的关键，而乳头移植物的收集方法决定了移植物质量。为此，Wong等介绍了一种新的双刀片断头台技术来获取乳头移植物，即将健侧乳头用2根直针固定，利用刀片切割乳头移植物，该过程能够最大限度获得切割面均匀的乳头。将受区部位按照移植物形状去上皮化，最大限度增加移植物与基底床之间的真皮面积接触，以提高移植成功率。对于健侧乳头<1 cm的患者，Tanaka[30]在切割供侧乳头得到楔形乳头复合移植物后，将浸泡了bFGF的胶原海绵放入乳头V形缺口中改善供侧乳头形状。该技术能防止供体乳头收缩，从而扩大乳头共享技术适应证。乳头共享技术不仅能提供与对侧乳头在形状、颜色、质地和长期投影方面更为接近的再造乳头，还可以减小对侧乳头的大小，有助于实现双侧对称，比皮瓣技术再造乳头具备更好的长期投影[31]。然而，该技术会导致供区正常乳头损伤及母乳喂养功能受损、供区疼痛麻木等问题，且仅适用于乳头凸度较大的患者[32]，因此选择该技术的患者和外科医生有限。

2、同种异体组织 

临床用于维持再造乳头凸度的同种异体组织移植包括脱细胞真皮基质（acellular dermal matrix，ADM）、冻干肋软骨及细胞外基质胶原蛋白、脱细胞乳头组织。

2.1   ADM 

ADM是一种脱细胞同种异体皮肤真皮，已被证明具有良好的组织相容性，移植后受区血管可长入，动物实验证实作为支撑物植入局部皮瓣下方能维持再造乳头投影[33]。Nahabedian[34]首次将ADM应用于临床乳头再造，在二期乳头再造时将ADM作为移植物填充至局部皮瓣，术后即刻再造乳头凸度得到明显提高。使用ADM填充维持再造乳头凸度方法简单，无供区损伤，近期效果明显，然而由于ADM萎缩和吸收，远期效果不尽如人意。Garramone 等[35]对ADM移植技术进行了改良，将ADM卷曲成桶状并纵向缝合后移植至星型皮瓣下方，同时使用保护器防止压迫再造乳头，且严格使用该保护器至术后6周；结果表明在采用TRAM皮瓣技术或利用组织扩张器进行乳房再造患者中，经上述方法再造乳头的凸度远期维持率分别为56%和47%。虽然ADM在乳头再造领域的应用已有初步效果，但高昂的价格影响了其进一步广泛应用。2010年Chen等 [36]提出利用一期乳房再造中已经使用的ADM来进行乳头再造，以降低成本。一期乳房再造术中常使用ADM为放置的组织扩张器提供更多覆盖，提高初始填充容量以及乳下褶皱清晰度，并减少术后疼痛。术中ADM根据需要被裁剪成贴合乳房轮廓的形状，可将裁剪下来的“废弃”ADM置于乳房下褶皱处皮下进行保存，以便后期乳头再造时使用。

ADM使用形式多种多样，包括卷绕型、I型、L型[37]，但是I型和L型ADM支柱在受到挤压或乳头稍偏时容易导致乳头核心缺乏支撑，从而影响乳头凸度维持。2022年，Hwang等[38]提出了一种Ω型ADM支柱，可以防止核心支柱迁移，术后6个月大部分患者（94.3%）乳头凸度维持率>60%。

综上，作为一种生物材料，ADM具有较低的移植后炎症反应、感染发生率和免疫排斥反应，可进行裁剪，并能提供足够的远期支撑。但其价格高，给患者带来了较大经济负担，是其最大不足。 

2.2   冻干肋软骨 

应用自体软骨移植可维持再造乳头凸度，但会增加供区损伤，因此2011年Kim等[39]在改良顶帽皮瓣再造乳头同时，率先将冻干同种异体肋软骨移植至皮瓣下。冻干肋软骨被雕刻成两部分，分别为“平台”软骨及“支柱”软骨，将后者置于前者上并缝合固定后，放置在局部皮瓣下充当支撑物，1年随访结果显示有软骨和无软骨再造的乳头投影无显著差异，与采用自体肋软骨进行乳头再造的结果相反。Kim等分析原因为本组患者选用的皮瓣柔软，导致冻干肋软骨下沉至基底，进而造成凸度未达术前设计体表的一半，因此建议如选择冻干肋软骨时，宜使用带中心真皮基底的真皮脂肪瓣来再造乳头。目前，冻干同种异体肋软骨移植稳定性和安全性已被证实，在关节重建、鼻整形和鼻再造术中吸收率低[40-43]，若将其作为支撑物再搭配带真皮基底的真皮脂肪瓣再造乳头能否得到与自体软骨移植一样的理想效果，有待下一步研究明确。

2.3   细胞外基质胶原蛋白 

从猪小肠黏膜下层提取的细胞外基质胶原蛋白制成的卷筒，又称“生物设计乳头再造圆筒（biodesign nipple reconstruction cylinder，NRC）”，可用于加强乳头凸度。猪小肠黏膜下层由纤维胶原和黏附糖蛋白组成，像真皮层或筋膜一样，作为支架，细胞可以在其中迁移和增殖，受区血管易长入。Tierney等[44]描述了滑板皮瓣联合NRC进行乳头乳晕复合体再造，再造乳头的美学效果与其他治疗方法类似，并有持久的远期凸度，且并发症少。随后，Collins等[45]的前瞻性研究中使用NRC作为支架置于再造乳头的皮瓣下，并用乳头保护装置进行保护，术后12个月进行乳头凸度测量。结果显示再造乳头的凸度随着时间推移趋于稳定，但12个月时凸度维持率仅为37.3%。作者分析认为用扩张器和植入物进行乳房再造可以为NRC提供坚实的基础，而使用皮瓣则不能提供坚实基础，导致NRC深入乳房组织，随着时间推移， NRC吸收增加，远期投影减小。同时该研究展示了NRC用于乳头再造时可预期的投影损失量，医师可以利用这些信息来更精确地调整再造乳头，使其更接近患者最终希望投影的水平。

2.4   脱细胞乳头组织 

脱细胞乳头组织是再造乳头比较理想的支架。Pashos等[46]将制备的脱细胞乳头组织移植至小鼠和恒河猴模型，结果证实该组织具有较好的生物相容性，宿主介导的再细胞化程度高。同年Johnson等[47]对脱细胞乳头组织移植愈合机制进行了研究，分析可能与其他外源脱细胞组织一致，但仍需进一步证实。为探究脱细胞乳头组织移植可行性，Caronna等[48]将人脱细胞乳头组织移植至恒河猴背部，证实了移植安全性，且移植后能促进宿主细胞长入和血管生成。

脱细胞乳头组织为乳头再造提供了一种新的支撑方案，其具备较好的生物相容性和组织同源性，能解决现有的对侧乳头移植技术中供区损伤问题，但目前该技术仍停留在动物实验阶段，有待临床研究证实其可行性和有效性。

3、总结及展望 

远期乳头凸度萎缩或消失是乳头再造后常见主诉，主要原因包括缺乏刚性结缔组织支持和创面挛缩。为了解决这一问题，在局部皮瓣基础上联合自体/同种异体组织支撑方法已得到认可和应用，但移植物的选择仍没有金标准。自体组织取材方便，无免疫排斥反应，但可能导致供区损伤，并因组织收集使手术时间延长。与自体组织相比，使用同种异体组织不会对患者造成额外供区损伤，同时具有较高可塑性，可根据受区情况进行设计利用，但成本较高以及吸收率较高。采用生物3D打印技术制备新型组织移植物可能是未来乳头再造领域的主要科学研究方向；此外，改良局部皮瓣以克服组织量限制，设计单独的游离皮瓣移植再造乳头，甚至一期全形乳房再造也是临床探索方向。

参考文献：略

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