文献速递丨奥氮平作为术前附加止吐药治疗术后恶心或呕吐：一项随机对照试验

以下文章来源于麻醉课堂 ，作者22级专硕 王璐瑶

本文由“麻醉课堂”授权转载

01文献信息

02研究背景

术后恶心呕吐（PONV）在一般外科手术患者中发生率为30％，在高危患者中高达80％。PONV多发生在手术后24h-48h，少数可持续至术后3-5天。可导致患者经历不同程度的痛苦，包括水、电解质平衡紊乱、伤口裂开、切口疝形成、误吸和吸入性肺炎等，从而降低患者的满意度，延长住院时间并增加医疗费用。

恶心呕吐发生机制：呕吐中枢位于第四脑室腹侧面极后区化学触发带和孤束核上方，分为神经反射中枢和化学感受器触发带（CTZ）。传出神经包括迷走神经、交感神经和膈神经。

神经反射中枢接受皮层（视觉、嗅觉、味觉）、咽喉、胃肠道和内耳前庭迷路、冠状动脉及化学触发带的传入刺激。

化学触发带包括5-HT3受体、5-HT4受体、阿片受体、胆碱能受体、大麻受体、多巴胺受体等多种与恶心呕吐相关的部位。

与恶心、呕吐相关的中枢神经系统受体与大脑中的呕吐中枢有关。下表列出具有相关受体的CNS神经解剖区域：

后区和CTZ受体：Mu、D2、NK1、5HT3、M1；

NST受体：Mu、5HT3、NK1；

前庭系统内受体：M3、M5、M1、H1；

PONV危险因素

PONV风险评估

接受麻醉的住院患者常用的风险评分是Koivuranta评分和Apfel评分。Apfel简化风险评分基于4个预测因素：女性、PONV病史和/或晕车病史、不吸烟状况以及术后阿片类药物的使用。Koivuranta评分包括4个Apfel风险预测因子以及>60min的手术时间。

成人PONV预防性止吐治疗

药物治疗

非药物治疗：手术前采用针灸、按摩、透皮电神经刺激、穴位刺激和催眠等非药物治疗措施也可产生止吐效果。

PONV管理流程

奥氮平作为第二代非典型抗精神病药物：用于治疗精神分裂症、躁狂症和双相情感障碍。其作用机制所涉及神经递质包括：多巴胺D1、D2、D3和D4受体，5-HT2A、5-HT2C、5-HT3受体，儿茶酚胺受体，α1-肾上腺素能受体，毒覃碱受体的乙酰胆碱M1，中枢神经受体的组胺H1受体等。[不良反应：最常见的不良反应是嗜睡和体重增加；常见的有红细胞增多、食欲增加、血糖升高、甘油三酯升高、头晕、静坐不能、帕金森症状、体位性低血压、运动障碍、抗胆碱能反应如便秘、口干等。（禁忌用于对药物过敏者和窄角型青光眼患者）] 奥氮平对化疗相关恶心呕吐的的预防作用，可能与其对多巴胺D2、5-HT2C及5-HT3的阻断相关。2014年，美国NCCN指南首次将奥氮平列入化疗所致恶心呕吐的解救性治疗用药。2017年，奥氮平联合5-HT3受体拮抗剂、地塞米松、NK-1受体拮抗剂的四联用药方案成为NCCN指南用于高催吐性化疗方案预防的首选推荐。最新临床研究结果显示5mg奥氮平三联或四联止吐方案均能提高化疗相关恶心呕吐控制率，而且镇静不良反应相对较少，患者睡眠也有所改善。

此前尚未研究过奥氮平作为一种预防性超说明书止吐药，特别是在PONV高风险患者中的应用。假设对于PONV高风险（根据Apfel标准达到三级或四级风险）加上既往有化疗引起恶心呕吐病史的患者，在术中使用地塞米松和昂丹司琼的基础上加用第三种止吐药（奥氮平），与术中仅用地塞米松和昂丹司琼进行比较，降低手术24h内PONV发生率。

03研究方法

04统计分析

05研究结果

06思考讨论

最近指南建议PONV高风险患者接受三种或四种多模式预防药物，其中包括止吐药物和丙泊酚麻醉。尽管采用推荐的止吐剂预防措施，但对照组中PONV发生率在前24h内仍高达60%以上。奥氮平可将PONV风险降低60%，表明在PONV高风险患者中添加奥氮平作为第四种药物可能是有益的。此外，奥氮平组术后24h内单纯恶心和呕吐的发生率显著较低，严重PONV发生率更低并且需要更少的的急救止吐药。奥氮平可能会引起镇静，但没有发现两组之间的嗜睡差异的证据，所出现的副作用也可能是由于麻醉本身造成的。奥氮平是一种非典型抗精神病药，经美国食品和药物管理局批准用于治疗精神分裂症、躁狂症和双相情感障碍。它尚未获得用于PONV的许可，但已用于预防化疗引起的恶心和呕吐 。它通过拮抗多种在PONV病理生理学中起重要作用的受体发挥作用，包括多巴胺能 (D1–D4)、血清素能 (5-HT2a、5-HT2c、5HT3 和 5-HT6) 和组胺能受体 (H1)。口服奥氮平的生物利用度为80-90%，口服后约4-6h达到血药浓度峰值。根据Apfel等人的说法，每种止吐药可使PONV发生率降低26%。尽管本试验置信区间与Apfel等人相似的效应大小，但在奥氮平组中发现了更大的效应点估计。从而推测奥氮平更大作用可能是由于它对多种受体的影响。第一个术前使用奥氮平的随机试验于2013年进行。作者仅使用一种止吐剂预防PONV（奥氮平5mg、奥氮平10mg 或昂丹司琼16mg，口服）。与安慰剂相比，这些药物和剂量均降低接受乳腺手术的女性患者PONV的发生率 (p<0.05)。然而，奥氮平组和昂丹司琼组之间没有统计学上的显著差异。另一项试验评估奥氮平、地塞米松和昂丹司琼联合用药在门诊非肿瘤妇科或整形手术中的效果，其结果与本研究相似。研究发现，三种止吐药联合使用可使术后24h内PONV的发生率降低39%。该研究纳入了PONV所有风险的患者，从低风险到高风险的患者。

结论

术前口服奥氮平（10mg）加丙泊酚麻醉、术中地塞米松和昂丹司琼似乎对降低手术后24h内PONV高风险肿瘤疾病患者的PONV风险非常有效。

优势

此研究设计确保对照组使用地塞米松、昂丹司琼和丙泊酚麻醉，达到对PONV预防的最佳实践，避免干预措施被夸大的风险；

关于使用至少三种和四种止吐措施的已发表研究很少，此研究在地塞米松、昂丹司琼、丙泊酚麻醉的基础上附加奥氮平预防PONV；

局限性

没有评估患者是否存在可能降低胃动力或药物吸收的疾病；

患者术前口服奥氮平的时间从1-2h不等，奥氮平的血药峰浓度时间为给药后4-6h，可能影响PONV的发生时间；

研究不能推广到男性，部分原因是Apfel标准。根据Apfel标准，仅纳入具有三到四个危险因素的患者，更大比例的女性被纳入其中；

没有使用客观量表来评估嗜睡和恶心的严重程度，患者可能感到困倦而未报告，对恶心强度的报告会受患者主观感受影响；

思考

1. PONV发生率从60%（接受或未接受预防的具有四到五种危险因素的患者的平均值） 降至30%（PONV 的平均总体发生率），每组需要42名患者来证明，α水平为0.05，β水平为0.20。为弥补20%的预期脱落率，共招募100名患者。文章中作者使用stata软件计算样本量，具体该如何操作？用PASS计算此样本量时该如何选择检验类型？另外，按每组样本量为42，脱落率为20%，如何得出100名患者的结果？

2. 目前奥氮平用于预防肿瘤相关化疗引起的恶心呕吐的研究较多，本研究纳入的患者仅为肿瘤患者，手术类型有限，是否可以进一步推广到非肿瘤的手术类型？作者的这一试验设计思路是否与奥氮平的超说明书使用有关？

3. 次要结局中术后0-24h恶心前面计数为12个，后面分级比较严重程度时却一共只有11个?

4. 为何术后要用硬膜外PCA（1mg/ml布比卡因与4ug/ml芬太尼，单次推注3ml，15min锁定和1h限制4次），在组间差异比较时再换算成口服吗啡当量比较术后阿片类药物用量？

5. 作者在文章局限性中提到对恶心程度、嗜睡的统计缺少客观量表，但是术后不同时间点的恶心程度比较作为主要次要结局之一，嗜睡作为奥氮平的最常见副作用之一，是否会影响最终结果的准确性？

6. 虽没有达到显著性，但与安慰剂组相比，奥氮平组在麻醉后监护室的停留时间有增加的趋势。增加镇静可能会影响接受奥氮平后患者的出院准备情况。增加术后相关指标如患者满意度、出院时间等，是否更能说明此研究的实际意义？

免责声明：

本公众平台所刊载原创或转载内容不代表米勒之声的观点或立场。文中所涉及药物使用、疾病诊疗等内容仅供医学专业人士参考。

END

编辑：MiSuper.米超

校对：Michel.米萱

打赏