【产麻新谭】哌替啶与氧化亚氮对经产妇产时镇痛效果的比较：一项随机对照试验

南京医科大学附属妇产科医院

摘要

目的：比较静脉注射哌替啶与吸入氧化亚氮用于分娩镇痛的效果和不良反应。

方法：这项随机对照试验是在以色列阿富拉一所大学教学医学中心的产房进行的。足月单胎经产妇按1：1随机分为静脉注射哌替啶50mg或吸入氧化亚氮。主要结果是实施方案后20-30min的疼痛强度，以视觉模拟评分（VAS）从0到10cm测量。次要结果包括是否需要额外止痛药、产程情况、分娩方式、产妇满意度以及母婴不良反应。  

为检测两组间的VAS评分差异1cm（±2.6），共需 214 名入组者，检验效能为80%且 α = 0.05。

结果：从2016年8月到2019年5月，共有214名入组者入选，随机化后排除14例。在接受治疗的200人中，102人接受了氧化亚氮治疗，98人接受了静脉注射哌替啶。人口统计学和产科变量在两组之间无显著差异。镇痛后 20-30 min的 VAS 评分在各组之间没有差异（氧化亚氮组和哌替啶组分别为 7.7±2.3 cm 和 7.6±2.7 cm，P=0.89）。两组在额外镇痛剂使用率、产程情况、分娩方式、Apgar评分、母乳喂养率、产妇满意度以及母婴不良反应等方面均无显著差异。

结论：给予哌替啶和氧化亚氮后 20-30 分钟，经产妇的疼痛强度及不良反应相当。  

背景

吸入镇痛药和静脉注射阿片类药物都是分娩镇痛的方式。自19世纪末以来，吸入氧化亚氮就被用于缓解分娩时的疼痛，氧化亚氮与氧气以50：50的比例混合是分娩时的常用剂量。它起效快（30-60秒），清除快（三到四次呼气），能减轻疼痛，并有抗焦虑作用，然而，已有报道氧化亚氮相关的各种副作用，例如恶心、头晕和嗜睡。  

阿片类药物也广泛用于缓解分娩时疼痛。优点是易于使用，哌替啶是应用最广泛的阿片类药物之一。静脉注射（或肌肉注射）后几分钟开始起效，持续2-4小时。类似地，阿片类药物也有已知的不良反应，包括恶心、呕吐、不适和产后长期使用的风险。在新生儿中，该药可能导致产后呼吸抑制、母乳喂养困难和因药物通过胎盘引起的躁动。  

比较这两种药物的数据很少，对于希望避免椎管内镇痛的产妇，目前还没有一线镇痛药物。因此，本试验的目的是比较哌替啶和氧化亚氮在分娩镇痛的效果。由于大多数初产患者选择进行椎管内镇痛，本试验的研究人群仅包括经产妇。

方法

以色列阿富拉 Emek 医疗中心的 IRB 于 2016 年 6 月 21 日批准了试验方案 （#007216-EMC）。所有个人入组者均提供了知情同意书。该试验已在 ClinicalTrials.gov 上注册 （NCT02783508）。当地数据监测委员会评估了协议合规性。  

这项随机对照试验于 2016 年 8 月至 2019 年 5 月在以色列阿富拉一所大学教学医疗中心的产房进行。研究人群包括足月单胎妊娠（妊娠 37 周或以上）的产妇，她们在临产时入住产房并表示需要镇痛。排除标准包括需要椎管内镇痛、进入产房24小时内接受哌替啶、任何阴道分娩禁忌症、既往对哌替啶或氧化亚氮产生不良反应及既往剖宫产史。试验的招募是在产房进行的。  

同意的入组者按 1：1 比例随机分配，接受哌替啶或氧化亚氮治疗以控制疼痛。每种药物的使用均按照常规产房方案进行。哌替啶组接受哌替啶静脉注射，剂量为 50 mg，稀释于 100 mL 0.9% 氯化钠溶液中，输注时间为 10 min。如果需要，可以以相同剂量重复服用哌替啶，间隔至少 2 小时，最多重复4次。氧化亚氮组接受吸入浓度为50：50的氧化亚氮与氧气的混合气体。连接到设备的面罩应粘附在入组者的面部，并使用带有气体排放阀的管路连接到呼吸机。助产士指导和训练患者在宫缩开始时按压面罩并通过面罩呼吸。目标是通过面罩实现至少三次深吸气并通过面罩呼气。在宫缩间期，入组者被告知不要通过面罩呼吸。  

在给予镇痛药之前，根据视觉模拟量表（VAS）询问入组者从0到10cm的疼痛严重程度，其中10cm表示难以忍受的疼痛。在给药前，助产士立即记录基线 VAS 评分。主要结果是使用一种药物后 20-30 min通过 VAS 评分测量最近一次收缩期间的疼痛严重程度。如果 VAS 评分在 20-30 min内没有下降，则可复合使用药物或硬膜外麻醉。次要结果包括 60 min、120 min和 180 min的 VAS 评分；产妇对疼痛管理的满意度；以及不良的产妇分娩和新生儿结局。  

大部分数据是从入组者的电子病历中提取的。从入院表格中收集了入组者的基本人口统计和产科特征。从病历中收集有关产程、使用引产、从使用镇痛药到分娩的时间、额外镇痛药的使用以及分娩方式的数据。新生儿结局是从儿科的电子入院表格中收集的。有关疼痛严重程度和不良反应的数据通过专门的研究表格收集。还记录了重复使用哌替啶、转换到另一组或使用硬膜外镇痛。在给予镇痛药前、给药后20-30 min评估生命体征，并每小时评估一次直至分娩。在给予镇痛药后的第一个小时内记录产妇的镇静情况以及恶心、呕吐、头痛和口干的发生情况。助产士按照4分制评估产妇镇静情况，其中：0 表示警觉；1 轻度困倦；2 中度困倦；和 3 入睡。通过在产后 48 小时内向产妇发放问卷来评估产妇的满意度以及在未来分娩时使用相同镇痛药的愿望。受访者以5分制表示满意度，其中1为非常不满意，5为非常满意。  

入组者以 1：1 的比例随机分配到哌替啶组或氧化亚氮组。由一名未参与招募的研究人员以 10人为一组进行随机分配。符合条件的入组者被分配到随机列表中的下一个可用序列。隐藏随机信息，研究人员和登记的入组者直到分配时才知道即将进行的小组分配。未使用安慰剂；因此，小组分配情况向入组者、助产士和医务人员公开。  

连续变量使用标准分布指数（平均值、SD、中位数和极差）表示。分类变量使用频率和相对频率来表示。酌情使用X2或 Fisher 精确检验检验研究组和分类变量之间的关系，并将各组之间结果的差异表示为比值比（OR）。对于连续变量，使用 t 检验或 Wilcoxon 检验。使用SAS 9.4进行数据处理。P<0.05认为差异有统计学意义。使用意向性分析，该分析仅限于主要结果合格的入组者。

结果

共招募了 214 人参与研究，其中哌替啶组106人，氧化亚氮组108人。在所有招募的入组者中，有 14 人被排除：8 名来自哌替啶组（其中 4 名因招募前 24 小时内未接受哌替啶而被排除，3 名在给予研究药物之前产程进展迅速，1 名未收集主要结果），6 名来自氧化亚氮组（4 名在接受研究药物之前产程进展迅速的患者，1名不符合资格的患者（入组时妊娠 35 周），以及1名未收集主要结果的患者。因此，作者对200 名入组者（氧化亚氮组 102 名，哌替啶组 98 名）的总体数据进行了分析（图 1）。 

表1列出了试验组的人口统计学和产时变量。在需要镇痛时，各组之间的宫颈扩张或消失没有显著差异。氧化亚氮组和哌替啶组在需要镇痛时根据 VAS 评分得出的疼痛严重程度分别为 7.9±1.9 cm 和 7.8±2.2 cm （P=0.69）。  

此外，氧化亚氮组和哌替啶组分别有 76.5% 和 68.4% 的入组者在镇痛请求时 VAS 评分为 7 cm 或以上 （P=0.21）。给予镇痛药 20-30 min后的平均 VAS 评分（即主要结果），氧化亚氮组和哌替啶组分别为 7.7±2.3 cm 和 7.6±2.7 cm （P=0.89）（表 2）。60 min时哌替啶组的 VAS 评分显著低于氧化亚氮组（分别为 7.7±2.3 cm 和 8.6±1.9 cm；P=0.03）。在 120 min和 180 min时，各组之间的 VAS 评分没有显著差异（图 2）。此外，各组之间对额外镇痛药（包括硬膜外镇痛）的需求没有显著差异。

在产妇的满意度或在未来分娩中使用相同镇痛药的意愿方面，各组间无显著差异（表2）。  

从要求镇痛到分娩的时间以及分娩方式在各组间无显著差异。在氧化亚氮组中，所有入组者均进行了阴道自然分娩；哌替啶组有 4 例（4.1%）接受抬头吸引助产。两组均未进行剖宫产（表 3）。各组之间不良产时或产妇结局的发生率没有显著差异（表 3）。

新生儿结局见表 4。各组之间在Apgar评分、脐带动脉 pH 值或分娩后需要立即吸氧方面没有显著差异。氧化亚氮组产后立即母乳喂养的新生儿比例为 95.1%，而哌替啶组为 87.8%（P=0.06；OR 2.71；95% CI 0.92–7.99）。产后 24 小时母乳喂养率相似（P=0.71；OR 1.23；95% CI 0.40–3.80）。检查的其他新生儿结果在各组之间具有可比性。

讨论

经产妇在静脉注射哌替啶或吸入氧化亚氮后 20-30 min， VAS 评分测量的疼痛严重程度相似。哌替啶组在 60 min时的 VAS 评分低于氧化亚氮组，在 120 min和 180 min时相似。产程持续时间和分娩方式相似。产后立即开始母乳喂养的患者比例在各组之间相似。  

静脉注射阿片类药物和吸入氧化亚氮广泛用于缓解分娩期间的疼痛。然而，在经产妇中比较静脉注射哌替啶和氧化亚氮的数据有限。 Chantrasiri 等人报告，尽管接受氧化亚氮的入组者更满意，但在一项小型试验中，这两种药物的效果相当。该试验包括初产妇和经产妇。Mobaraki 等人将100名初产妇随机分配至肌肉注射哌替啶或吸入氧化亚氮，结果发现，与本试验相反，氧化亚氮在给药 30 min后比哌替啶更能有效缓解疼痛。结果的差异可能与本研究中哌替啶是静脉注射给药有关，与Mobaraki等人的肌肉注射不同，静脉注射给药时，哌替啶的作用更快，并在5-7 min内达到峰值。肌内给药时，给药后30-50min达到峰值。因此，在 30 min时，肌肉注射可能尚未达到最大效果。Olofsson 等人报告称，阿片类药物可提供镇静和欣快感，但它们在分娩时的镇痛作用有限，且其主要作用机制是镇静。就氧化亚氮而言，接受氧化亚氮的入组者可能开始使用面罩的时间太晚，而不是在最初感觉到宫缩时才开始使用面罩。此外，分娩时按需给药而非连续给药也可能影响有效性。在胃肠病学领域，Løberg 等人报告称，氧化亚氮在结肠镜检查中与静脉注射药物相当，但在可弯曲乙状结肠镜检查中很难与安慰剂相比，这可能是由于在结肠镜检查期间连续使用和在可弯曲乙状结肠镜检查期间按需使用所致。不同浓度的氧化亚氮与氧气也可能影响有效性。两个研究组之间的产妇不良事件发生率相似。此外，与之前报道的使用阿片类药物和氧化亚氮进行产时镇痛的不良事件发生率较高相比，两组的不良事件发生率（主要是恶心和呕吐）均较低。  

两个研究组的新生儿不良事件发生率普遍较低且相似。这些发现与其他研究一致，特别是与氧气使用和人工通气的发生有关。

满意度是一项复杂的衡量标准，与各种个人和环境特征相关，很难彻底评估。在分娩过程中，许多因素会影响患者的满意度，包括期望、对分娩过程的参与以及与护理团队的关系。在这项试验中，满意度得分接近 4 分（满分 5 分），并且愿意使用未来同样的镇痛效果接近65%。两组之间的两种满意度测量结果具有可比性。鉴于镇痛药对疼痛的作用有限，无论使用何种止痛药，分娩过程中还有其他成分有助于提高产妇满意度，并且可能是必不可少的。

述评

缓解分娩时的疼痛是分娩和分娩护理的重要组成部分，分娩过程中疼痛的强度及其处理会影响产程、母体和胎儿的结局以及对分娩过程的满意度。分娩镇痛药的强度应足以减轻疼痛感，同时尽可能减少不良反应。关于分娩镇痛选择的决定是多因素的。对缓解疼痛感兴趣的经产妇，特别是预期分娩持续时间比初产患者更短的经产妇，可能更愿意避免使用侵入性方法，例如椎管内镇痛。此外，在某些情况下，椎管内镇痛可能无法立即使用、由于技术原因失败或患者有禁忌症。在这些情况下，需要椎管内镇痛的替代方案。

最佳的产时镇痛药是一种能够减轻疼痛且对产妇和新生儿的副作用最小的镇痛药。哌替啶和氧化亚氮都易于使用且成本低廉。该试验结果表明，氧化亚氮与哌替啶具有相似的功效；然而，给药后 20-30 min的效果有限。值得注意的是，这两种研究药物对减少基线疼痛感的影响很小，给药 30、60、120 和 180 min时的结果表明，与基线相比，两组的 VAS 评分降低均小于 1.0 cm。另一方面，两组中超过 30% 的入组者都体现了与研究药物相关的镇静作用。  

该研究的优势在于其随机设计，仅关注经产妇。此外，该研究是在单一机构进行的，并且具有一致的产时管理，这一事实强化了结果。该研究有一些局限性，未使用安慰剂，因此，入组者和工作人员对研究药物分配并不知情。此外，由于排除了没有主要结果的入组者或在入组后被确定为不合格的入组者，样本量略小于预期功效的估计值。尽管如此，根据汇总标准差和事后效能分析的结果，样本量仍然足以评估主要结果。相比之下，该研究不足以检测包括新生儿结局在内的许多次要结局的临床显著差异。

编译 李静   审校 张卉颖 冯善武 参考文献：    

Zuarez-Easton S, Zafran N, Garmi G, Dagilayske D, Inbar S, Salim R. Meperidine Compared With Nitrous Oxide for Intrapartum Pain Relief in Multiparous Patients: A Randomized Controlled Trial. Obstet Gynecol. 2023 Jan 1;141(1):4-10. doi: 10.1097/AOG.0000000000005011. Epub 2022 Dec 2. PMID: 36701604.

END

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