1+1＜2？O+Y药联合治疗在非黑色素瘤患者中的表现究竟如何？

在转移性黑色素瘤以外的晚期癌症中，与纳武利尤单抗单药治疗相比，标准剂量纳武利尤单抗和伊匹单抗联合治疗可否改善临床结局，并证明有额外的毒性是合理的呢？这个问题在近期JAMA肿瘤学刊发的一项对8项临床试验(包括1,727例患者)进行的荟萃分析中得到了解答。研究者认为与标准剂量纳武利尤单抗单独治疗相比，标准剂量纳武利尤单抗加用伊匹单抗未使总生存期或无进展生存期获得有临床意义的改善。联合用药伴有明显较高的治疗相关高级别毒性，但无相应的临床获益尽管结果显得不尽如人意，但能带给我们哪些重要的启示呢？下面就让我们来一探究竟吧！

O药+Y药，联合治疗是否会更好？

尽管在转移性黑色素瘤(尤其是程序性死亡配体1 [PD-L1]阴性和BRAF [OMIM 164757]突变阳性的黑色素瘤)中，纳武利尤单抗联合伊匹单抗已明确证明与纳武利尤单抗单独治疗相比，前者可改善无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，在其他晚期癌症中，其与纳武利尤单抗单药治疗的疗效比较尚未完全确定。迄今为止，直接比较纳武利尤单抗+伊匹单抗与纳武利尤单抗单药治疗的试验相对较少，目前还没有对纳武利尤单抗联合治疗与纳武利尤单抗单药治疗在黑色素瘤以外的晚期癌症中进行比较的总结性分析。然而，在所有癌症中，联合治疗通常被认为优于纳武利尤单抗单药治疗，并且多项试验已经在不同癌症中比较了联合治疗与标准治疗。因此，研究者试图进行一项荟萃分析，目的是研究纳武利尤单抗联合伊匹单抗与纳武利尤单抗单独治疗黑色素瘤以外的晚期癌症的疗效和安全性。在这项荟萃分析中，研究者纳入了在标准剂量纳武利尤单抗(3 mg/kg或240 mg)基础上加用伊匹木单抗的研究。

开展Meta分析的重要性

尽管纳武利尤单抗+伊匹单抗联合治疗在晚期黑色素瘤中比纳武利尤单抗单药治疗有毋庸置疑的益处，但目前尚无总结性分析比较纳武利尤单抗联合治疗与纳武利尤单抗单药治疗在黑色素瘤以外的晚期癌症中的疗效。需要开展研究的目的时探讨在标准剂量纳武利尤单抗的基础上加用伊匹单抗能否安全改善除黑色素瘤以外的晚期恶性肿瘤患者的临床结局。

荟萃分析的主要方案

本荟萃分析符合系统综述和荟萃分析首选报告条目(PRISMA)报告指南。系统检索PubMed、EBSCO Information Services、Embase和Cochrane Library从数据库建库至2022年10月31日发表的关于标准剂量纳武利尤单抗联合伊匹单抗与纳武利尤单抗单独治疗黑色素瘤以外晚期癌症的研究。

为了比较至事件发生的时间OS和PFS结局，首先对纳入的每项研究的OS和PFS进行了log(风险比[hr])和se的估计，其基础是从单个Kaplan-Meier (K-M)曲线中提取的汇总统计量(包括风险数量、估计事件数量和针对每个指定区间删失的数量，确保根据这些数字生成的K-M曲线与已发表的K-M曲线匹配)。

荟萃分析主要结果

搜索结果和研究特征

8项研究(共计1,727例患者;纳武利尤单抗+伊匹单抗组，854例;纳武利尤单抗单药治疗组，873例)符合选择标准。患者包括鳞状细胞肺癌、程序性死亡受体配体水平≥1%的非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胸膜间皮瘤、尿路上皮癌、食管胃癌、肉瘤或多形性胶质母细胞瘤。

功效

纳武利尤单抗和伊匹单抗对比纳武利尤单抗的疗效通过关注OS和PFS来评估，OS和PFS是最具临床相关性的指标。纳武利尤单抗和伊匹单抗治疗未改善OS(合并HR, 0.95;95% ci, 0.85 ~ 1.06;I2 = 0%)值得注意的是，在4项研究中，联合治疗的中位OS在数值上较低。

与纳武利尤单抗单药治疗相比，纳武利尤单抗和伊匹单抗联合治疗与PFS略有改善相关，但无临床意义(合并HR, 0.88;95% ci, 0.79 ~ 0.98;p = 0.02;I2 = 0%)。值得注意的是，只有1项研究有统计学上显著的PFS获益(HR，0.84;95% CI, 0.72 ~ 0.99)，是迄今为止规模最大的研究，有792例患者，占荟萃分析中权重的40%以上。(PFS HR为0.88 [95% CI, 0.79 ~ 0.98]， OS HR为0.95 [95% CI, 0.85 ~ 1.06]，远低于美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology)认为的对肿瘤学试验干预有临床意义的增量改善（即OS HR为0.8或更低)。

安全性

纳武利尤单抗+伊匹单抗组与纳武利尤单抗+伊匹单抗组相比，3 ~ 4级不良事件的合并OR值为1.84 (95% CI, 1.47 ~ 2.31, I2 = 0%)。在8项研究中，接受纳武利尤单抗联合伊匹单抗治疗的854例患者中发生272例3 ~ 4级不良事件(比值比约0.47)，在接受纳武利尤单抗单药治疗的873例患者中发生173例3 ~ 4级不良事件(比值比约0.25)。类似地，纳武利尤单抗+伊匹单抗组与纳武利尤单抗单独治疗组相比，治疗相关停药的合并OR值为1.96 (95% CI, 1.45 ~ 2.6;i2 = 2%)。在所有的研究中,854名患者的150收到nivolumab和ipilimumab治疗相关的中断。

联合治疗组854例患者发生了以下3 ~ 4级不良反应:肝毒性(83例[9.7%])、胃肠道毒性(34例[4.0%])、肺炎(31例[3.6%])、内分泌功能障碍(29例[3.4%])、皮炎(30例[3.2%])和疲劳(30例[3.2%])。在873例纳武利尤单抗组患者中，3 ~ 4级不良反应(肝毒性[26例(3.0%)]、疲劳[15例(1.7%)]、肺炎[13例(1.5%)]、胃肠道毒性[9例(1%)]、皮炎[8例(0.9%)]和内分泌功能障碍[2例(0.2%)])明显较低。

试验主要结论

在这项对黑色素瘤以外的多种晚期癌症(小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、间皮瘤、尿路上皮癌、食管胃癌、肉瘤和多形胶质母细胞瘤)进行的荟萃分析中，与纳武利尤单抗单药治疗相比，在标准剂量纳武利尤单抗的基础上加用伊匹木单抗未获得有临床意义的OS或PFS改善。此外，联合用药与显著较高的治疗相关高级别ae和停药相关。

既往研究受到黑色素瘤积极效果的干扰

尽管之前有2项荟萃分析声称，对于晚期癌症，纳武利尤单抗和伊匹单抗联合治疗可能比纳武利尤单抗单独治疗更有效，但这些研究受到晚期黑色素瘤试验的严重影响，占了60%以上的权重，并推高了纳武利尤单抗和伊匹单抗相比纳武利尤单抗的综合疗效。此外，荟萃分报告了生存结局的标准平均差异，这是生存荟萃分析的一种差得多的统计学方法。最后，关于纳武利尤单抗和伊匹单抗以及纳武利尤单抗单独治疗的其他研究也相继发表，其中包括2项针对非小细胞肺癌的大型随机临床试验，也被纳入了荟萃分析中。

对特定癌症结果的解释

某些免疫原性非黑色素瘤癌(如肾细胞癌和三阴性乳腺癌)或特定人群亚群(如肉瘤样肾细胞癌或高肿瘤突变负荷和低PD-L1的鳞状细胞肺癌)接受纳武利尤单抗联合治疗可能比纳武利尤单抗单药治疗有生存获益，但这一点仍有待确定。在晚期Merkel细胞癌(一种罕见的免疫原性皮肤癌)中，即使在之前接受过抗pd1 /抗pd - l1治疗，并且在未接受免疫检查点抑制剂治疗的情况下，客观缓解率为100%，纳武利尤单抗和伊匹单抗联合治疗也显示出显著获益(客观缓解率为31%)，这证明了联合治疗在这种癌症中的优势。未来对免疫原性癌症的随机研究和生物标志物驱动的研究可能会确定对组合有反应的癌症和亚群。

荟萃分析总结与展望：我们学到的是什么？

这项荟萃分析纳入了8项临床试，共1,727例黑色素瘤以外的晚期癌症患者，结果表明与标准剂量纳武利尤单抗单独治疗相比，在标准剂量纳武利尤单抗基础上加用伊匹单抗未使OS或PFS获得有临床意义的改善。联合用药与显著较高的治疗相关高级别ae和停药相关。这些研究结果提示，在许多患者人群中，纳武利尤单抗和伊匹单抗联合治疗可能是不必要的，而且在除黑色素瘤之外的许多晚期癌症中，纳武利尤单抗单药治疗可能以较低的毒性(临床和经济)达到相同的临床结局。

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