PD-(L)1+VEGF 协同效应

血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）过表达直接抑制免疫效应细胞和活化免疫抑制细胞，而肿瘤血管结构异常可以防止免疫细胞浸润。因此，肿瘤血管结构和VEGF/VEGFR有助于形成TME的免疫抑制特征。

VEGF的四个抑制机制

VEGF诱导TME免疫抑制的机制至少包括以下四个不同的方面。

1.VEGF可以抑制树突状细胞（DC）成熟和抗原呈递。DC是专业和最强大的抗原呈递细胞（APC），可以激活T细胞并增强免疫反应。早在1998年，科学家就发现VEGF通过与DC表面上的受体整合来抑制DC成熟。且可以抑制单核细胞分化为DC。此外，VEGF可以上调PD-L1在DC上的表达，抑制DC抗原呈递功能并抑制T细胞活化。

2.TME中过量的VEGF直接抑制CTL效应功能。VEGF对分化为CD8+和CD4+T细胞的造血祖细胞具有抑制作用，这有助于肿瘤相关的免疫缺陷。TME中产生的VEGF可以增强PD-1和其他检查点的表达。

3.VEGF水平过高可以促进免疫抑制细胞的募集。在肾细胞癌（RCC）患者观察到VEGF表达与肿瘤浸润调节性T细胞（Tregs）的频率呈正相关。

4.VEGF促进粘附分子和趋化因子表达，导致肿瘤脉管结构异常，可导致TME缺氧和低pH状况，随后形成选择性免疫细胞屏障，减少不同免疫细胞的浸润。

Nat Rev Clin Oncol (2018)

VEGF/VEGFR阻断，导致血管正常化，有助于免疫细胞（尤其CTL）浸润。PD-(L)1阻断和VEGF阻断，可以共同抑制免疫检查点的免疫抑制作用，二者可以产生协同作用。 ASCO2023：康方AK112 ORR达到55%和75%；单抗联用也有33-60%的ORR，取得一定进展。具体见下文。

ASCO2023 VEGF+PD-(L)1部分数据

1.anti-VEGF/VEGFR和PD-(L)1单抗联用

1.1Rapid Abstract Session 8509 Pembrolizumab and ramucirumab neoadjuvant therapy for PD-L1-positive stage IB-IIIA lung cancer (EAST ENERGY). Pembrolizumab联合Eli Lilly公司 anti-VEGFR2雷莫芦单抗（Ramucirumab）治疗1B-IIIA期肺癌（NCT04040361）2019年7月至2022年4月期间，共招募了 24 名符合条件的患者，中位年龄为 75 岁（范围为 50-78）;18例患者为男性。12例患者组织学亚型为腺癌，临床分期分别为IB1例、IIA 4例、IIB9例和 IIIA 10例。PD-L1在9名患者中为50%（37.5%）。对三位病理学家进行盲法独立中心评价MPR（主要病理缓解）为50.0%（90%置信区间，31.9-68.1%）;因此，达到了主要终点。达到MPR的12例患者中有6例表现出病理完全缓解。

1例患者在新辅助治疗前出现肺炎，1例患者在新辅助治疗后出现疾病进展。在方案治疗期间，24例患者中有9例（37.5%）发生3级不良事件（AE）。3例患者术后出现3级不良事件并发症，包括术后血肿、肺瘘、术中动脉损伤等。方案治疗相关的免疫相关不良事件分别为3例、2例和2例甲状腺功能障碍、急性肾小管间质性肾炎和肝功能障碍;然而，没有观察到3级或高AE。21例患者实现了R0切除术，1例患者接受了R1切除术。

1.2 Poster Session 4526 A phase I/II study to evaluate the safety, pharmacodynamics, and efficacy of entinostat in combination with atezolizumab and bevacizumab in patients with renal cell carcinoma.

共招募31名患者（NCT03024437，Phase 1 18例，Phase 2 13例）。Phase2分为2个队列：队列A（之前未使用PD-1或PD-L1抑制剂治疗）和队列B（之前至少一次使用PD-1或PD-L1抑制剂治疗转移性疾病）。 Phase1已完成以下DLT：dl1高血压，dl2脑病和低钠血症，dl3肺炎和瘙痒。Dl3被确定为推荐的II期剂量。最常见的治疗相关毒性是血小板减少症、低磷血症、蛋白尿、腹泻、疲乏和中性粒细胞减少。共观察到21个3级事件。

队列A：ORR分别为60%（CI 32.3-83.7），中位PFS为13.7个月（CI 8.7-21.3）

队列B：ORR分别为33%（CI 32.3-83.7），中位PFS为9.8个月（CI 8.7-21.3）

2.VEGF/PD-(L）1双抗

2.1 Poster Session 9087 （康方生物AK112/ivonescimab） Phase II results of ivonescimab (AK112/ SMT112), a novel PD-1/VEGF bispecific, in combination with chemotherapy for first line treatment of advanced or metastatic nonsmall cell lung cancer (NSCLC) without actionable genomic alterations (AGA) in EGFR/ALK. 评估ivonescimab联合化疗一线治疗鳞状（SCC）或非鳞状 NSCLC患者的有效性和安全性（NCT04736823）。

结果：135例晚期或转移性NSCLC患者接受ivonescimab联合化疗，其中63例为SCC，72例为非SCC。鳞状细胞癌患者ORR为75%，中位DOR为15.4月，95%DCR，9-mo PFS和OS率分别为67%和93%。 非鳞状细胞癌患者ORR为55%，没有达到DOR，100%DCR，9-mo PFS率和OS率分别为61%和81%。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）≥ 10%是鼻衄，蛋白尿，皮疹，淀粉酶升高，贫血，ALT增加，输注相关反应，AST增加，瘙痒，食欲下降和WBC下降。3 级 TRAE 发生在 28.1%的 TRAE 中，6.7%导致停药。

2.2 Poster Session 2535 （宜明昂科IMM2510 PD-L1和VEGF双特异性融合蛋白） Preliminary results of a phase I dose escalation study of IMM2510, a PD-L1 and VEGF bispecific fusion protein, in patients with advanced tumors.

结果：截至 2022 年 12 月 15 日，22 名病人接受了 8 个剂量水平（0.007 mg/kg-10.0 mg/kg） 的 IMM2510，中位年龄为 55.5 岁，没有观察到DLT。最常见的TRAE（20%）是输液相关反应（IRR）（63.6%），腹泻（22.7%），贫血（22.7%）。 17 个可评估的病人，在对先前治疗具有 IO 耐药性的持续肺鳞状细胞癌患者中，以 3.0 mg/kg 治疗 24 周后观察到 1 例确诊的 PR。此外，4例SD（1例卵巢浆液性癌为0.1mg/kg，1例宫颈鳞状细胞癌为3.0mg/kg，1例恶性胸膜间皮瘤为6.0mg/kg，1例乳腺浸润性导管癌为10.0mg/kg）。在截止日期之后，另一名10.0mg / kg的NSCLC患者在治疗9周后获得了PR，并正在进行研究。

2.3 Poster Session 2536 (普米斯生物, PM8002 PD-L1 /VEGF-A双抗） Phase Ib/IIa safety and efficacy of PM8002, a bispecific antibody targeting PD-L1 andVEGF-A, as a monotherapy in patients with advanced solid tumors. 结果：截至2023年2月3日，已入组263例既往接受过0-4线系统治疗的晚期实体瘤患者（1mg/kg Q2W [n=1]、10mg/kg Q2W [n =1]、20mg/kg Q2W [n=190]、20mg/kg Q3W [n=4]、30mg/kg Q2W [n=4]、30mg/kg Q3W [n=52]和45mg/kg Q3W [n=11]）。在263名入组患者中，211名已完成首次疗效评估。总体ORR为15.2%（32/211），其中32例PR（20例确诊PR），根据RECIST 1.1，DCR为75.4%（159/211）。

25例宫颈癌患者的ORR为28%（7/25） 26例肾细胞癌患者的ORR为26.9%（7/26） 26例铂类耐药卵巢癌患者的ORR为15.4%（4/26） 27例NSCLC（EGFR突变）患者的ORR为18.5%（5/27） 任何级别的 TRAE发生在68.8%的患者（181/263），其中18.3%≥3级（48/263）。最常见的TRAES是蛋白尿（17.5%），高甘油三酯血症（11.4%），天冬氨酸氨基转移酶（9.9%），丙氨酸氨基转移酶升高（9.5%），低白蛋白血症（8.7%）和γ-谷氨酰转移酶水平升高（6.8%）。临床试验信息：ChiCTR2000040552。

2.4 Poster Session 2589（华奥泰生物，HB0025，PD-1 / VEGF双抗）Safety and efficacy of HB0025,an anti-PD-1/VEGF bispecific antibody fusion protein, in patients with advanced solid tumors: Preliminary results from an FIH trial. 截至 2022 年 8 月 30 日，来自高加索和蒙古人的 30名病人（包括 8 名男性和22名女性）接受了 HB0025，剂量为 0.01 mg /kg （n = 1）、0.03 mg/kg （n=2）、0.1 mg/kg（n=1）、0.3 mg/kg（n=1）、1.0 mg/kg （n=3）、3.0 mg/kg （n=7），6.0mg/kg（n=7），10.0mg/kg（n = 5）和12.0mg/kg（n = 3）Q2W。

总体而言，中位年龄为55岁，先前治疗的中位线为4岁。在剂量为3mg/kg Q2W的22个可评估的pts中，ORR为9.1%（2/22），DcR50%(11/22)。在2名应答者中，1例结直肠癌 CR超过36周，既往治疗未使用免疫检查点抑制剂（ICI）或贝伐珠单抗，1例非小细胞肺癌超过18周的 PR （NSCLC）病人，其肿瘤消退率为60.2%，既往ICI失败。直到提交之日，CR和PR 病人的治疗仍在继续。治疗相关不良事件（TRAEs）发生在83.3%的PTS中。3级TRAE的发生率为20%[6/30]，治疗相关SAE的发生率为13.3%[4/30]。

参考资料

Fukumura D, Kloepper J, Amoozgar Z, Duda DG, Jain RK. Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: Opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol (2018) 15(5):325–40. doi: 10.1038/nrclinonc.2018.29

Li L, Wen Q and Ding R (2022) Therapeutic targeting of VEGF and/or TGF-b to enhance anti-PD-(L)1 therapy: The evidence from clinical trials. Front. Oncol. 12:905520. doi: 10.3389/fonc.2022.905520

来源：ASCO2023

摘要/闲谈 Immunology

2023-06-08

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