【医药.invest】剑指“高血压”，siRNA颠覆千亿慢病格局

‍近日，创新药方面鲜有突破的高血压细分赛道演绎着“冰火两重天”，向FDA提交新药上市申请（NDA）的口服双重内皮素受体拮抗剂Aprocitentan遭遇强生“退货”；而小干扰RNA（siRNA）Zilebesiran的II期KARDIA-1研究已然达到主要终点。

不止于Alnylam，siRNA疗法进军慢性病领域的脚步持续提速。‍

9月4日，瑞博生物宣布，将在2023年欧洲心脏病学会年会（ESC Congress 2023）首次展示其运用肝靶向平台技术RIBO-GalSTAR开发的三个管线产品的临床研究数据，分别针对血栓、血脂异常和高血压。

9月1日，纳肽得（青岛）与亿腾医药签署战略合作协议，合作推进两款心血管领域的小干扰RNA（siRNA）药物，分别靶向ANGPTL3（血管生成素样蛋白3）和脂蛋白(a)（Lp<a>）。

8月23日，安龙生物与凯因科技合作达到里程碑目标。2021年，安龙生物与凯因科技签署协议，合作开发用于治疗慢性HBV（乙型肝炎病毒）感染的siRNA新药。

Alnylam的市值涨至256亿美元，“Alnylam p5×25”战略已启动，“领头兵”已经吹响冲锋号，跟随者们蜂拥而至……

siRNA为何成为药企的“布局标配”

2006年前后，无论是学术界亦或是商界，siRNA领域首次出现空前繁荣，默沙东、武田、罗氏和诺华等MNCs药企相继布局。好景不长，由于递送和免疫反应等临床应用缺陷，MNCs或终止合作，或砍掉项目。

多米诺骨牌倒塌，彼时siRNA的关键角色似乎又回到了科研手段，成药之路困难重重。

裸露/未经正确修饰的siRNA大到无法穿过细胞膜，但是又小到能够通过肾脏迅速从体内排出，难以在靶标细胞中积累。因此，克服“系统循环、组织渗透、细胞摄取以及内涵体逃逸等”重大挑战的递送系统（Delivery system）成为制约siRNA成药的“卡脖子”技术。

LNP技术孵化出全球首款siRNA药物。不过，由于递送效率、安全性和知识产权等因素，之后Alnylam选择自主研发GalNAc递送技术。

GalNAc是将N-乙酰半乳糖胺共价缀合到siRNA的3’端

GalNAc对于ASGPR（脱唾液酸糖蛋白受体）的亲和力较高，而ASGPR主要表达于肝实质细胞表面（执行肝脏功能的主要细胞类型）。

与ASGPR结合后，GalNAc通过细胞内吞作用，进入到细胞内，将足够数量的siRNA带入细胞内，从而诱导选择性RNA沉默反应。

图. 三触GalNAc vs. （1+1+1）三价GalNAc

“新玩家们”尝试通过改变GalNAc与siRNA的连接方式和位置，绕开Alnylam构建的专利狙击。比如Dicerna开发的技术平台GalXCTM、GalXC-PlusTM，区别于“三触”结构，在末尾引入与单个GalNAc结合的四碱基序列（四环结构）。

一项II期临床研究中，Nedosiran显著降低原发性高草酸尿症患者的尿草酸盐排泄量（Uox），GalXCTM平台的有效性得到初步验证。

小核酸药物战场，siRNA保持着胜利者的姿态，尤其在转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病(ATTR-CM)适应症，ASO药物TEGSEDI®的销量远不如ONPATTROTM（Patisiran）。

RNAi药物享受了《孤儿药法案》系列政策的红利，然而患者数量同样限制了其商业化的天花板。

不过，临床研究显示，siRNA药物的给药间隔长达半年或者更长，RNA水平的调控有可能绕开现有耐药机制。凭借依从性等多方优势，siRNA全面进军慢性病市场（通常需要高频率用药）。

摘掉“罕见病”标签

2021年，首款应用于常见病的Inclisiran获得FDA批准上市，这款以PCSK9蛋白为靶标的siRNA药物用于治疗成人原发性高胆固醇血症或者混合型血脂异常。

他汀类药物（Statins）需要每天服用，同为注射剂的PCSK9抗体，给药间隔为2 ~ 6周，被阿斯利康放弃的ASO药物AZD8233需要每月给药，而Inclisiran每年仅需两针。

小核酸药物在常见病领域并非“战无不胜”，沉默XDH（黄嘌呤脱氢酶）的ALN-XDH（I期研究，并未显著降低血清尿酸盐）、靶向GO（乙醇酸氧化酶）Lumasiran（预筛选时发现，患者尿液中的草酸盐水平并没有预期的那么高）

除去PCSK9（前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶）、ANGPTL3（血管生成素样蛋白3）和载脂蛋白CIII（ApoC3）等降血脂领域的药物靶标，siRNA药物同样为高血压患者提供新的治疗选择。

比如，与罗氏签下28亿美元大单的Zilebesiran，这款来自Alnylam的siRNA疗法采用第二代GalNac递送系统—ESC+ GalNAC，靶向高血压的关键发病机制：肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。

RAAS由一系列激素及相应的酶所组成，正常生理条件下，肾素（Renin，蛋白水解酶）、血管紧张素（Angiotensin，激素）和醛固酮（Aldosterone，激素）三者处于动态平衡之中，相互反馈和制约。

图. 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）& 高血压耐药机制

ACEI类（血管紧张素转换酶抑制剂，卡托普利等）/ARB类（血管紧张素II受体拮抗剂，厄贝沙坦等）药物，能够阻断RAAS的不同环节起降血压作用，但无法降低AGT水平。

目前认为，耐药/难治性高血压涉及“代偿性肾素增加”，即抑制AT1R可能导致AGT表达量提升。Zilebesiran直接降低肝脏部位的AGT（血管紧张素原）表达，理论上绕开这条耐药机制（见上图）。

图. Zilebesiran I期患者基线情况

根据受试者的基本情况判断，此前发表的I期临床数据并非针对耐药性高血压（Treatment Resistant Hypertension，TRH）。但是，单药治疗24周，血压可降低20mm以上（安慰剂校正后），Zilebesiran已经秒杀大部分治疗药物，比如5mg剂量的氨氯地平。

图. R&D研发日资料（2022年）

此前R&D研发日，Alnylam披露24周数据显示，高剂量组Zilebesiran的降压效果优于厄贝沙坦，24h平均收缩压（24h-sBP）较基线（Baseline），降低27.2（mmHg）。

近5年来，我国高血压患病率呈增高趋势，治疗率为41.0%的情况下，控制率仅有18.0%，粗略估计，我国耐药性（顽固性）高血压患者数量接近5000万人。

此外，美国心脏协会（AHA）等权威机构强调，假性耐药（Pseudo-resistant）未被纳入难治性高血压（RH）范畴。但是，服药依从性差是一个真实存在的临床痛点，尽管这部分难以确切统计发病率数据。

因此，Alnylam聚焦的目标群体包括“普通高血压和耐药性高血压”，治疗难治性高血压的III期临床CVOT已经规划，主要是评估MACE-type（主要心血管不良事件风险）。

9月6日，Idorsia宣布从Janssen手中“重新取得（Reacquire）”共同开发产品Aprocitentan针对难治性高血压的相关开发和商业化权利。

即使这款产品的关键性PRECISION研究的积极疗效数据已经发表于2022年11月的《柳叶刀》，并且安全性似乎并未出现不能接受的情况。“对手掉链子”来的如此突然……

随着概念性验证的完成以及siRNA开创性底层专利的陆续过期，许多国内挑战者正涌入这一领域。

全球范围内，多家公司致力于打造拥有自主知识产权的GalNAc-siRNA技术平台。立足于国内实际临床需求，中国小核酸药物相关企业已围绕心血管和代谢领域、肝病、眼科等罕见病以外领域进行布局，不过，产品管线多数处于临床前/早期临床阶段。

目前，“实现肝外靶向的递送系统、快速逆转不良反应”成为需要重点攻克的技术难关。不仅如此，挨过艰难时期的“领头羊”Alnylam又一次走在了前列，为进击慢性病领域的siRNA疗法可能发生的不良反应配备了“后悔药”—Reversir™技术，使得siRNA疗法的应用前景更加值得期待……

参考文献：                 

1. Alshaer W, Zureigat H, Al Karaki A, et al. siRNA: Mechanism of action, challenges, and therapeutic approaches[J]. Eur J Pharmacol. 2021;905:174178. doi:10.1016/j.ejphar.2021.174178.

2. Reflections on Alnylam. Nature Biotechnology volume 40, pages641–650 (2022)

3. Rhian M Touyz. Silencing Angiotensinogen in Hypertension.

4. https://capella.alnylam.com/wp-content/uploads/2022/12/Alnylam-RD-Day-2022.pdf

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