第28轮长征疑难肿瘤MTB会议聚焦罕见肾癌，详解延胡索酸水合酶缺失型肾癌基因特征与治疗方案

8月2日，第28轮长征疑难肿瘤分子肿瘤专家委员会（Molecular Tumor board，MTB）在长征医院如期举行。MTB是一种多学科协作的模式，整合多样化的患者信息，从分子层面讨论晚期肿瘤患者的治疗问题。长征医院MTB会议由海军军医大学附属长征医院肿瘤科臧远胜主任团队领衔发起，以研讨疑难肿瘤患者最佳治疗方案为特色，以提高疑难肿瘤患者治疗远期效果、为患者赢得生存获益为目标。本次MTB讨论的病例由临床专家焦晓栋教授带来，同时参与本次讨论的有分子生物学专家朱明骏博士、张丁博士以及众多肿瘤科临床医生。

案例：

患者基本病情：

患者刘某，37岁，男；   2022年10月中旬体检中发现左肾占位；   增强CT提示“左肾恶性肿瘤伴腹膜后淋巴结转移可能”。  

于2022-10-27全麻下行腹腔镜下经腹左肾肿瘤根治术+淋巴结清扫术；

术后病理回报： (左肾) FH缺失型肾细胞癌 ，肿瘤最大径7.5cm，左肾肾门淋巴结(9/12)可见肿瘤转移，病理分期pT3aN1Mx，切缘与比邻情况，输尿管断端(-) ，肾门血管断端(-) ，肾上腺(-) 。    

2022-11-14病理补充：(左肾)结合HE形态及免疫组化结果，符合 FH缺陷型肾细胞癌 。HI22-22189 p504s(+)，CK7 (-)，CA9 (-)，CD10 (-)，Vimentin (-)，FH (-)，AE1/AE3 (+)，PAX8 (+) 。 

诊断：1.（左肾）FH缺失型肾细胞癌 ECOG1 2.高脂血症 3.脂肪肝  

于2023-01-10、2023-1-31、 2023-2-21行第1、2、3周期多靶点TKI联合免疫治疗： 阿昔替尼 5mg 口服 2/日+ 信迪利单抗 200mg 静滴 d1，q3w；   2023-03-13查血检验提示肌酐微量升高,蛋白尿(+)，考虑免疫相关性肾炎可能，予以激素抗炎 （强的松 60mg/d，逐渐减量，维持1月）   2023-04继续给予 阿昔替尼 5mg 口服 2/日治疗。    

2023-07定期复查发现腹腔内淋巴结肿大；完善PET-CT检查，提示 淋巴结转移 ；2023- 07-14 重启免疫联合多靶点TKI治疗，具体方案： 阿昔替尼 5mg 口服 2/日 + 信迪利单抗 200mg 静滴 d1，q3w；    

检验结果  

讨论问题：

1、延胡索酸水合酶缺失型肾癌的基因特征与针对治疗的基因提示？

2、相关药物治疗进展？  

分子生物学分析（分子生物学家朱明骏）：

1. 延胡索酸水合酶缺失型肾癌的基因突变与致病机制

延胡索酸水合酶缺失型肾细胞癌（Fumarate hydratase–deficient renal cell carcinoma，其中由胚系突变引起的也称HLRCC(hereditary leiomyomatosis renal cell carcinoma)综合征相关RCC），是一种罕见的肾癌，主要由于延胡索酸水合酶（Fumarate Hydratase，FH）基因的突变导致 1-2，4 。 以下是该类型肾癌的主要致病机制： 

1. FH基因突变 ：FH是一种在细胞线粒体中发挥作用的酶，参与三羧酸循环（TCA循环或克里布斯循环），负责将延胡索酸转化为马来酸。当FH基因发生突变，其编码的酶的功能受损，导致延胡索酸在细胞内积累 2 。

2. 假性低氧反应 ：延胡索酸的积累会抑制氧感应脱氢酶（prolyl hydroxylase，PHD），阻止了羟基脯氨酸的形成，这会导致细胞内的假性低氧反应。这是因为在正常条件下，PHD通过羟基脯氨酸使得HIF（Hypoxia-inducible factor）被泛素化并降解，而在FH基因突变的情况下，PHD被抑制，HIF不会被降解，从而积累在细胞中 2-3 。

3. HIF通路激活 ：HIF的积累会导致HIF靶基因的过度表达，包括血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子-α（TGF-α）等，这些都是促进血管生成和细胞增殖的因子，从而可能导致肿瘤的形成和发展 3 。

4. 肿瘤代谢改变 ：FH基因突变也会导致细胞的代谢改变，因为FH参与TCA循环，其突变可能导致TCA循环被打乱，使得细胞更依赖于糖酵解来产生能量，这种现象被称为糖酵解偏向或Warburg效应 2 。

2.延胡索酸水合酶缺失型肾癌的基因对于疾病进程的影响

疾病进程：FH基因突变使得患者具有发展HLRCC的风险。这种基因突变导致的延胡索酸积累，刺激了假性低氧反应和HIF通路的激活，最终导致肾细胞增殖和可能的肾癌发生。这种机制也解释了为何HLRCC患者的肾肿瘤往往会在较早的年龄（20-30岁）出现5-7。

预后：HLRCC肾癌的预后通常比一般的肾细胞癌差。这是因为，与其他类型的肾癌相比，HLRCC肾癌的生长更为迅速，更可能出现侵袭性生长和早期转移。尽管如此，预后的确切程度可以根据肿瘤的大小、级别、病理类型以及是否存在远处转移等因素有所不同8。

3.基因突变特征与免疫微环境为后续治疗奠定基础

可探索靶向HIF通路、靶向代谢通路、免疫治疗和基因治疗等方法研究FH-RCC的治疗策略，而药物疗效受到基因突变的影响9-12。多项研究证实FH-RCC具有较低的TMB与较高的T细胞浸润。原发灶和转移灶具有相似的突变谱、肿瘤突变负荷（TMB）、肿瘤新抗原负荷（TNB）、微卫星不稳定性（MSI）状态等，且均具有高免疫原性。但转移灶的抗肿瘤免疫微环境更加活跃，表现出更高的效应T细胞富集信号以及趋化因子信号。在合并NF2基因突变的转移灶中，细胞周期信号明显更加活跃13-14。

4.抗血管生成/靶向/免疫的联合治疗是主要探索方向

贝伐单抗联合厄洛替尼治疗已获指南推荐但散发队列中疗效有限：共有 83 名 pRCC 患者入组研究，42 名属于 HLRCC 队列，41 名属于散发队列。所有患者的 ORR 为 51% (42/83; 95% CI, 40 – 61)，HLRCC 队列中的 ORR 为 64% (27/42; 95% CI, 49 – 77)，散发队列中的ORR为37% (15/41; 95% CI，24 – 52）。所有患者的中位 PFS 为 14.2 个月（95% CI，11.4 – 18.6），HLRCC 队列为 21.1 个月（95% CI，15.6 – 26.6）15-17。

抗血管生成药物治疗疗效优于免疫单药/双药：一项回顾性研究共入组24 名 FH-RCC 患者，卡博替尼治疗的 ORR 为 50%，舒尼替尼为 43%，“其他抗血管生成药物”为 63%，E-B 为 30%，而 mTOR 抑制剂的 ORR 为 0%，ICB 为 18%。抗血管生成药物（11.6 个月）的mTTF显著高于 mTOR 抑制剂（4.4 个月）或 ICB（2.7 个月）。在一线治疗中，与纳武单抗-伊匹单抗相比，抗血管生成药物具有更高的 ORR（64% 对比 25%），并且 mTTF 显著更长（11.0 个月 vs 2.5 个月；p = 0.0027）18。

FH-RCC的免疫联合靶向治疗疗效优于靶向单药：一项研究通过对18例FH-RCC的系统治疗效果进行分析发现，免疫检查点抑制剂联合靶向治疗患者的mPFS为13.3 vs 5.1个月，相比单用靶向治疗而言具有更好的疗效19。

FH-RCC的非一线治疗中免疫治疗疗效优于靶向单药：一项研究入组了30例晚期FH-RCC患者，一线治疗均为靶向治疗。在接受非一线治疗的患者中，与酪氨酸激酶抑制剂相比，基于 ICI 的治疗与总体缓解率（17.6% vs 0%，P = 0.046）和疾病控制率（DCR；64.7% vs 12.5%，P = 0.004）的改善相关。在胚系突变患者中，基于 ICI 的治疗后的 ORR（16.7% vs 0%，P = 0.086）和 DCR（66.7% vs 14.3%，P = 0.011）较高13。

免疫单药/双药虽有获益案例，但在FH-RCC免疫治疗biomarker尚不明晰的情况下，尚需PD-L1等指标加以佐证20-22；免疫联合治疗在FH-RCC中展现了不俗的ORR，并且相对其他研究可达到一定的CR率23-27。目前国内外多项研究正在开展中，有待生存数据进一步验证其获益趋势25,28-30。

信迪利单抗联合阿昔替尼在晚期 FH 缺失型肾细胞癌患者中的疗效

分子生物学专家（分子生物学家张丁）：

延胡索酸水合酶（FH）缺失型肾细胞癌是一种由FH基因缺失引起的肾癌，包括体细胞突变和胚系突变，这一突变状态不仅影响多条信号通路的激活，还包括众所周知的KEAP1基因31，会导致疾病预后相对较差。根据最新的专家共识和临床研究，该类型肾癌在不同治疗方案下展示出不同的疗效32。值得注意的是，根据共识厄洛替尼联合贝伐单抗的治疗方案表现出超过60%的ORR和20个月以上的mPFS32。

在PD-1免疫检查点抑制剂方面，虽然根据共识免疫检查点抑制剂联合TKI方案的ORR约为27%32，但在特定组合比如信迪利单抗或与其他新兴靶点，如TIGIT，联合应用时有望提高疗效。而去年发表在clinical cancer research上采用单细胞测序和多重荧光免疫组化技术的最新研究，揭示了PD患者的耗竭性T细胞（CD8细胞）中PD-1表达较高，可能影响治疗效果13。

临床团队分析和方案选择（焦晓栋教授）：

临床团队针对这个复杂和罕见的病例展开了深度讨论。该病人的情况特殊在于，他没有经过先期的基因检测，但术后通过免疫组化发现了FH（Fumarate Hydratase）蛋白层面上的缺失。这一发现抛出了一系列待解决的问题，因为FH缺失肾癌通常与不良预后有关。尽管当前的治疗指南没有针对这种情况的明确辅助治疗方案，团队还是积极地采取了术后包括免疫治疗在内的辅助治疗，但因病人肾脏功能下降而中断。治疗方面，团队在病人疾病进展到晚期后，权衡各方面因素，决定重新启动免疫治疗。这一决策部分是基于最新的医学文献，指出转移灶的TILs（Tumor-Infiltrating Lymphocytes）和PD-L1（Programmed Death-Ligand 1）表达高14，暗示免疫治疗在这种环境下可能具有更高的疗效。同时临床团队也提出了几个未解决的问题，包括是否需要进行后续的基因检测以更精确地指导治疗，以及在治疗效果不佳时应如何调整治疗策略。

其他临床专家观点：

柳珂教授：

1）影像学特点：与常规肾癌不同，这类肾癌在影像学上表现为渐进性强化的囊实性病变32。这一特点应引起临床医生的高度警觉，尤其是在没有进行PET-CT扫描的情况下。

2）诊断复杂性：尽管病理学上主要依赖蛋白来判断FH是否有缺失，但由于存在胚系和体系不同的突变，专家建议不仅应依赖病理学诊断，还需要进一步进行基因检测和大片段的MLPA检测32。

3）治疗选择：从生物学角度，这类肿瘤通常表现为高度的免疫微环境活性，包括CD4和CD8细胞的高度浸润，以及PD-1的高表达。因此，在选择治疗方案时，如果是胚系突变，厄洛替尼联合贝伐单抗可能是更优选择。但如果是散发性且PD-1高表达，阿昔替尼联合信迪利单抗或其他免疫联合方案可能会更受青睐。总体来说，全面的诊断和治疗应包括基因检测和对免疫微环境的评估，以便更准确地定制治疗方案。  

秦保东教授：

1）基因检测的必要性：如果条件允许，患者应进行基因检测。这不仅有助于区分胚系和体系突变，从而更准确地选取药物和治疗方案，还可以在年轻患者中查找是否存在其他可用药的可靶向突变，为后续治疗提供更多选项。

2）标本选择：考虑到转移灶和原发灶可能在免疫微环境上有所不同，如果条件允许，应对最新的转移灶进行二次活检和基因检测，以获取更多更新的信息。

3）治疗方案的选择：a.免疫治疗的可行性：在选择治疗方案之前，需要首先确认患者是否能接受免疫治疗。如果免疫性肾炎可控制到一定程度或消失，更多的免疫治疗方案，如双免AK104，可能成为可行选项。b.抗血管生成药物的角色：抗血管生成药物（无论是大分子单抗还是TKI）在这种情况下仍应作为基础治疗考虑，而后续治疗方案（如免疫治疗或厄洛替尼）则可根据基因检测结果和其他因素进行调整。

4）后续注意事项：如果患者已经长时间使用免疫治疗，需要考虑到厄洛替尼使用时可能存在的免疫治疗洗脱期问题。  

段晓鹏教授：

1）免疫微环境与治疗响应：由缺氧诱导因子（HIF）驱动的免疫微环境是抑制性的，所以免疫治疗在某些情况下可能不尽如人意。

2）贝伐单抗的角色：贝伐单抗是通过抑制VEGF来影响肿瘤生长，对于一些基因驱动的肿瘤可能尤为关键。

3）EGFR抑制剂（厄洛替尼）的应用：肾癌是一种化疗不敏感的肿瘤，厄洛替尼与贝伐单抗在抗肿瘤增殖中具有协同效应。

4）信号通路的相互作用：关于VEGF和EGFR两者之间的相互作用，这两个通路存在交互促进的关系，有助于肿瘤的生长和扩散33-35。

5）个性化治疗方案的决策：基因检测结果应作为决定使用贝伐单抗+厄洛替尼还是贝伐单抗+厄洛替尼+免疫治疗组合的关键依据。  

臧教授总结：

1. 深耕常见肿瘤中的少见肿瘤类型是分子肿瘤专家委员会（MTB）的关键方向之一

在医学领域，特别是肿瘤治疗方面，MTB的重要性日益凸显。MTB专注于探讨如何更全面地解决肿瘤患者的问题，特别是在少见但重要的肿瘤类型方面。延胡索酸水合酶缺失型肾癌，虽然以前并未得到足够的关注，但现在已经在国内外逐渐受到重视。这不仅证明该类型肾癌并非罕见，也说明它有着临床诊疗的重要价值。因此，MTB在这方面的探索和研究具有重要意义。  

2. 基因检测对于精准治疗具有决定性作用

基因检测在现代医学中的角色越来越不可或缺，特别是在肿瘤治疗方面。针对这种特殊类型的肾癌，臧教授强调了进行基因检测的必要性。这不仅是因为不同的突变类型对治疗响应有很大的影响，还因为单纯依赖蛋白水平的异常可能无法准确指导药物选择。特别是在考虑免疫治疗和靶向治疗联合使用的背景下，基因检测可以提供更多的信息来精准定制治疗方案。

3.慎重评估和适时调整治疗方案

在肿瘤治疗中，一个重要的原则是避免随意更换治疗方案，尤其是当患者的肿瘤负荷并不大时。臧教授建议，应该在治疗进行一定周期后（如2-4个周期）再评估药物的疗效。如果观察到疗效明显，那么就继续执行当前的治疗方案；否则，根据基因检测结果和其他相关因素，再适时调整。  

4.若现有治疗方案无效，精准医学可提供替代路径

精准医学以个体差异为出发点，为每个患者提供更为个性化的治疗方案。如果患者在执行现有治疗方案后没有响应，可以考虑根据基因检测结果来进行调整。例如，如果检测出胚系突变，可以考虑使用厄洛替尼+贝伐单抗的联合治疗方案17,32。

5.免疫微环境的复杂性需要更细致的考量

在肿瘤治疗中，免疫微环境的角色逐渐受到重视。特别是在这种特殊类型的肾癌中，免疫浸润CD8阳性T细胞的存在可能并不意味着免疫反应一定是有效的。这是因为即使存在大量的CD8阳性T细胞，这些细胞可能也处于“耗竭”状态13，即它们不能有效地攻击肿瘤细胞。这一发现提醒我们，在设计免疫治疗方案时，需要更全面维度的考量和研究。

案例详情：

参考文献

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