【肝研速览】第五十二期 | 两大期刊三篇研究报告奉上

为帮助临床医生快速了解肝病学领域国内外研究进展，肝胆相照平台与吉林大学第一医院感染病中心/肝病科联合推出精品栏目--“肝研速览”。

【肝研速览】第五十二期，肝胆相照平台对发表于Journal of Hepatology、Hepatology International两大期刊的三篇研究报告进行分享，以启迪临床。

Hepatology International

【第一篇】

晚期慢性肝病患者的血管性血友病的因子加工及其与门静脉高压和临床结局的关系

【据Hepatology International2023年7月报道】题：晚期慢性肝病患者的血管性血友病的因子加工及其与门静脉高压和临床结局的关系（作者Simbrunner B等）。

在晚期慢性肝病(ACLD)中，血管性血友病因子抗原(VWF-Ag)水平的升高反映了内皮功能障碍和门静脉高压(PH)。本研究研究了VWF的释放和裂解，以及它们与PH值和临床结果的关系。

作者评估了229例临床稳定的ACLD患者中VWF-Ag、VWF-N（VWF-前肽）和VWF-A（由主要VWF切割蛋白酶ADAMTS 13加工的VWF）水平（肝静脉压力梯度[HVPG] ≥ 6 mmHg;不存在细菌感染或急性代偿失调）。肝脏健康个体作为对照（n = 24）。

VWF-Ag和VWF-N鉴别代偿期ACLD中有临床意义PH (CSPH;HVPG≥10 mmHg)的准确性相似(AUROC: VWF-Ag 0.748;VWF-N 0.728)。ADAMTS13活性在ACLD患者和对照组之间相似，并且与PH和疾病严重程度无关，而VWF裂解在CSPH患者中降低(即VWF-ag/a比值升高)。

体外VWF活性强烈反映了VWF- ag水平(Spearman's r = 0.874, P< 0.001)，但当VWF-Ag水平标准化后，CSPH患者的VWF活性(VWF-activity/-Ag比值)降低(与对照组相比)。VWF-Act/-ag比值与ADAMTS13活性呈负相关(r=-0.256,P< 0.001)。ADAMTS13活性可独立预测：(i)门静脉血栓形成(PVT)和(ii)肝功能失代偿或肝脏相关死亡。

VWF-Ag水平及其前肽同样适用于代偿性ACLD患者的PH。ADAMTS13-Act与疾病和PH严重程度无关，当VWF-Ag标准化时，与肝脏健康个体相比，CSPH患者的VWF裂解和VWF活性均降低。低ADAMTS13-Act可能与更多的促凝血VWF和不良结局相关。

这项研究表明，与ADAMTS13切割的VWF-A相比，VWF-Ag水平及其前肽VWF-N是ACLD患者更好的PH生物标志物。在临床稳定条件下，ADAMTS13-Act与疾病严重程度和循环VWF-A无关。虽然VWF-Ag水平强烈反映了体外胶原结合能力，但在ADAMTS13-Act低的患者中，VWF-Act异常高，可能导致促凝状态。

摘译自 Simbrunner B, Villesen IF, Scheiner B, et al. Von Willebrand factor processing in patients with advanced chronic liver disease and its relation to portal hypertension and clinical outcome. Hepatol Int. 2023 Aug 21. doi: 10.1007/s12072-023-10577-y.

吉林大学第一医院感染病中心/肝病科  张玉 温晓玉 报道

【第二篇】

复合制剂保护MAFLD患者免受心血管事件和死亡率的影响：一项前瞻性试验   

2023年7月，德黑兰医科大学消化疾病研究所肝胆疾病研究中心Alireza Ramandi等人在期刊Hepatology International 以“Polypill protects MAFLD patients from cardiovascular events and mortality: a prospective trial”为题调查了MAFLD患者是否受益于固定剂量的联合治疗(阿司匹林、氢氯噻嗪、阿托伐他汀、缬沙坦)，即复合制剂。

既往NAFLD的诊断是基于肝脂肪变性，同时排除其他并发肝病及大量饮酒等因素。而MAFLD在明确肝脏脂肪变性的基础上，同时合并超重/肥胖、2型糖尿病或代谢功能障碍者即可诊断MAFLD。

诊断标准中的代谢异常如下：

●男性和女性腰围分别超过102/88厘米

●血压≥130/85毫米汞柱或正在接受治疗

●血浆甘油三酯≥150 mg/dl或正在接受治疗

●高密度脂蛋白-胆固醇男性<40，女性<50或正在接受治疗

●糖尿病前期状态

●胰岛素抵抗的稳态模型评估(HOMA-IR)>2.5

该诊断标准将代谢功能障碍作为条件，且取消了排除其他并发肝病及大量饮酒等要求，实现了从排他性疾病转变为包含性疾病。

该研究中，共有1596人被纳入分析，其中782人参加了研究的干预组，814人参加了对照组的研究。干预组和对照组中MAFLD患者根据上述诊断标准确定。干预组患者服用阿司匹林(81毫克)、氢氯噻嗪(12.5毫克)、阿托伐他汀(20毫克)和缬沙坦(40毫克)组成的复合制剂，每日口服1片。如有必要，对照组在任何疾病被诊断出后立即给予常规药物(包括他汀类药物、降糖剂或抗高血压治疗)治疗。

该团队对患者进行了五年的随访，以了解是否有任何药物不良反应、主要心血管事件和死亡率。主要结果是主要不良心血管事件(MCVE)，包括心肌梗死、猝死、新发心力衰竭、中风或因急性冠状动脉事件入院。低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平的变化、肝酶水平的变化以及患者的总体依从性也被纳入统计分析中，进行单因素和多因素生存分析。

研究结果发现，服用复合制剂的MAFLD患者和非MAFLD患者的总体MCVE和死亡率均有所下降。然而，这些结果只在MAFLD参与者和全体人口中有意义。在整个研究过程中，MAFLD患者的AST、ALT和LSM水平较高，并在更大程度上受益于复合制剂的使用。然而，这些关联在5%的水平上并不显著。MAFLD和复合制剂使用之间的相互作用表明，MAFLD患者从复合制剂使用中受益明显多于普通人群。

总之，这项大规模开放标签的前瞻性研究表明，与普通人群相比，固定剂量的复合聚吡啶能更好地预防MAFLD患者的主要心血管事件。这些发现强调了MAFLD比以前使用的NAFLD标准在识别有不良临床结果风险的患者方面的优势。

摘译自Ramandi, A., George, J., Merat, S. et al. Polypill protects MAFLD patients from cardiovascular events and mortality: a prospective trial. Hepatol Int 17, 882–888 (2023). https://doi.org/10.1007/s12072-023-10542-9

吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 杜佳霖 温晓玉 报道

Journal of Hepatology

代谢标志物显著增强了HBV相关性慢加急性肝衰竭预后的预测

2023年7月，上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科的张燕，联合国内其他一些医院的感染科和消化科医生在期刊Journal of Hepatology（IF=25.7）以“Metabolic biomarkers significantly enhance the prediction of HBV-related acute-on-chronic liver failure prognosis”为题研究了ACLF患者进展期和早期新的代谢物生物标志物，并基于新的代谢生物标志物，开发了液相色谱-质谱仪(LC-MS)测试，提高了对HBVACLF的早期诊断和预后的准确性。

慢加急性肝衰竭(ACLF)是一种慢性肝病患者短期病死率较高的临床综合征。在中国等亚洲国家，慢性乙型肝炎是慢加急性肝功能衰竭(乙肝病毒相关性慢加急性肝功能衰竭)的主要病因。而终末期肝病模型(MELD)评分、MELD-Na评分、Child-Turcotte Pugh(CTP)评分和CLIF-C ACLF评分等传统的评分系统，对ACLF的早期诊断和预后评估的预测比较局限。

作者建立了一个由14个中心组成的研究联盟，并在三年多的时间里收集了与乙肝病毒相关的ACLF相关患者的样本，使用非靶向代谢组学分析了入院时的基线血浆样本，发现和验证预测ACLF 90天死亡率和ACLF前期诊断的生物标志物。同时开发了新的诊断模型，并将模型的性能与现有的临床方法进行了比较，建立了比现有方法更准确的HBVACLF检测方法。

作者收集了1,024份来自入院时患有急性加重的乙肝病毒相关性慢性肝病患者的血浆样本，对其进行了代谢组学分析(367名ACLF和657名非ACLF)。入选对象主要为入院前1个月内因急性失代偿(胃肠道出血、肝性脑病、腹水或感染)或急性肝损伤(入院前1周内总胆红素>2 mg/dl、丙氨酸氨基转移酶>3倍正常上限或天门冬氨酸氨基转移酶>3倍正常上限)而住院的患者，同时排除了超过80岁或低于12-15岁、怀孕、或诊断为肝脏或非肝脏相关恶性疾病的患者。样本被随机分成相等的一半作为发现集和验证集。

在获得代谢组学数据后，作者使用机器学习和统计分析确定发现集中的生物标记物并确定其优先顺序，并根据发现集中的顶级代谢生物标志物建立了诊断模型。然后在验证集中对模型的性能进行评估。

作者发现ACLF患者的血浆代谢谱有显著的变化，具体可表现为:氧化应激和炎症增加：谷胱甘肽代谢以及磷酸戊糖途径增强、抗氧化维生素E及其代谢物降低、甲状腺激素和类固醇激素的降低、氨基酸分解代谢增强、脂类生物合成受损、脂肪酸代谢增加、肠道微生物群改变、胆红素清除受损（胆红素和胆绿素均升高）、胆汁酸重吸收受损（初级胆汁酸升高）以及细胞和组织损伤【图1】。

作者识别并验证了由哌替酯、NAAG（N-乙酰天冬氨酸）和丙酸脲三种代谢物组成的ACLF预后模型，使用Logistic回归，通过将年龄、INR、肌酸、钠、白蛋白、中性粒细胞/淋巴细胞比率水平和临床肝性脑病添加到三种代谢物组合中来训练发现集合中的诊断模型，重新评估了ACLF90天死亡率在含有哌替酯、NAAG（N-乙酰天冬氨酸）和丙酸脲三中代谢物的新模型中的预测性能，最终模型的AUC增加到0.87，显著(P<0.05)优于CLIF-C ACLF(AUC 0.79)、MELD-Na(AUC 0.78)和单独的代谢物模型【图A】。该模型的性能在验证集(AUC0.83，【图B】)。

同时进一步识别并验证了由哌替酯、CEHC（羧乙基羟色曼）两种代谢物组成的ACLF的预测模型，通过将TB、INR和有无肝硬化添加到两代谢物小组中，重新评估了前ACLF在含有哌替酯和CEHC两种代谢物的新混合模型的预测性能。

最终模型的AUC在发现集中增加到0.94，显著高于CLIF-C AD(AUC 0.52)、CLIF-C ACLF-D(AUC 0.61)、MELD-Na(AUC 0.88)和单独的代谢小组【图C】。该模型的性能在验证集(AUC0.88。【图D】)。

摘译自ZHANG Y, TAN W, WANG X, et al. Metabolic biomarkers significantly enhance the prediction of HBV-related acute-on-chronic liver failure prognosis[J]. J Hepatol, 2023. DOI: 10.1016/j.jhep.2023.07.011. [Epub ahead of print].  

吉林大学第一医院感染病中心/肝病科    曹晓旋 金清龙 报道    

*本文图片均引自发表文献

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